Karl C. Mayer, Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Facharzt für Psychotherapeutische Medizin, Psychoanalyse

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Alzheimer'sche Erkrankung
und andere Demenzen

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Powerpoint Präsentation Psychopharmaka bei Demenzkranken zur Behandlung von Depression und Agitiertheit

 

Die geistige wie die körperliche Leistungsfähigkeit lassen mit zunehmendem Alter nach. Die Grenze zwischen normalem Altern und der Entwicklung einer Demenz ist fließend.

Alter ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer Demenz. Entsprechend der demographischen Entwicklung ist auch eine Zunahme der Demenzerkrankungen in den nächsten Jahrzehnten zu erwarten. Die durchschnittliche Lebenserwartung steigt weiter jedes Jahrzehnt um 2,3 Jahre an, im Jahre 2002 geborene männliche Kleinkinder haben in den alten Bundesländern eine Lebenserwartung von 75,6 Jahre (1980: 69,9 Jahre), bei den weiblichen Kleinkinder beträgt in den alten Bundesländern eine Lebenserwartung 81,3  Jahre (1980: 76,6 Jahre).  In den neuen Bundesländer war der Anstieg in Angleichung der Lebensverhältnisse im letzten Jahrzehnt sogar schneller. Bei immer weniger Kindern, wird die Zahl der Demenzkranken pro Einwohner noch stärker zunehmen, als die absolute Zahl.  Man schätzt, dass weltweit etwa 24,3 Millionen Menschen an einer Demenz leiden, 4,6 neue Erkrankungen pro Jahr kommen dazu (eine Neuerkrankung alle 7 Sekunden)  Die Zahl der Betroffenen wird sich alle 20 Jahre Verdoppeln und 2040 81,1 Millionen erreichen. Die meisten Menschen mit einer Demenz leben in den entwickelten Ländern (60% im Jahr 2001, mit einem erwarteten Anstieg auf 71% im Jahr 2040). Die Zunahme ist je nach Bevölkerungsstruktur unterschiedlich, in den entwickelten Ländern wird eine Zunahme um 100% zwischen 2001 und 2040 vorausgesagt, für Indien, China, und deren Nachbarn in Südasien und im westlichen Pazifik wird eine Zunahme um mehr als 300% bis 2040 erwartet. Ein großer Teil der Demenzerkrankungen wird weiter nicht diagnostiziert oder behandelt. Nach den Global Burden of Disease Schätzungen der WHO 2003 im World Health Report, war Demenz die wichtigste Gesundheitsbeeinträchtigung der über 60jährigen. Demenz trug demnach zu 11,2%  der Jahre die mit Behinderung gelebt werden bei, während Schlaganfälle (9,5%),  Rücken- und Gelenkbeschwerden (8,9%), kardiovaskuläre Erkrankungen (5,0%), und alle Formen von Krebs mit 2,4% zu Buche schlagen. Die Versorgung Demenzkranker ist sehr teuer und verlangt von den Familien viele Opfer.  Nach einer aktueller Untersuchung ist bei 18 % der Patienten in Hausarztpraxen mit milder Demenz und bei 34,8 % der Patienten mit stärkeren kognitiven Einbußen eine Demenzdiagnostik erfolgt. Keiner der Patienten mit milder Demenz und 4,3 Prozent der Patienten mit stärkeren Krankheitszeichen erhielten einen Cholinesterasehemmer.  The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 59:M621-M626 (2004)  Cleusa P Ferri, et al., Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study; Lancet 2005; 366: 2112–17, World Health Organization. World Health Report 2003—Shaping the future. Geneva: WHO, 2003. Weiland, Stephan K.; Rapp, Kilian; Klenk, Jochen; Keil, Ulrich Zunahme der Lebenserwartung: Größenordnung, Determinanten und Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 16 vom 21.04.2006, Seite A-1072
 

Der Übergang zwischen "normalem Abbau" im Alter und einer Demenz ist nicht nur für die Forschung sondern auch für alle Menschen die Angst vor der Entwicklung einer Demenz haben hoch interessant.  Wenn die geistigen Funktionen nur gering beeinträchtig sind, solche Beeinträchtigungen aber schon eindeutig nachweisbar sind, ist noch keine Demenz diagnostizierbar.

Auch im Rahmen des normalen Alterns kommt es zu einem deutlichen Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit und der Lernfähigkeit bereits ab dem 20. Lebensjahr. Entsprechend spürbarer wird dies auch für gesund Menschen im Rentenalter.

Subjektive Gedächtnisprobleme bei 65-85- jährigen Nicht Dementen

allgemeine Gedächtnisprobleme 40%
verlegen Dinge 40%
Wortfindungsstörungen 39%
schreiben Zettel 38%
denken langsamer 23%
schätzen sich als vergesslich ein 14%
vergessen Namen von Verwandten und Freunden 13%
Konzentrationsprobleme 8%
verlaufen sich in der Nachbarschaft 4%
Nach Schmand B, 1996 N=4028  

Die Diagnose Demenz meint immer eine Erkrankung des Gehirns, die zu einem über das alters-übliche hinausgehenden Verlust an geistigen Fähigkeiten mit Alltagsrelevanz geführt hat.

Kriterium ist für eine Demenz meist, dass Symptome (Verschlechterung des Gedächtnisses oder anderer kognitiver Funktionen), vorhanden sind, die über die im Rahmen des normalen Alterungsprozesses zu erwartenden Veränderungen hinausgehen und zu einer Beeinträchtigung in sozialen und beruflichen Funktionsbereichen führen. Die Demenz vom Alzheimertyp kann mit sehr unterschiedlichen Symptomen beginnen, auch der Verlauf, das Alter bei Beginn der Symptome und die Geschwindigkeit des geistigen Abbaus kann sehr stark variieren. In einigen Fällen zeigt sich zunächst ein individueller allgemeiner Verlust an kognitiven Fähigkeiten, bei anderen kommt es durch eine asymmetrische Hirndegeneration zunächst zu einem Verlust der visuell- räumlichen Fähigkeiten oder zu Sprachstörungen. Verschiedene neuropsychiatrische Symptome können auch schon in den Anfangsstadien vorhanden sein. In dem ersten von Alois Alzheimer 1907 beschriebenen Fall einer Frau war bereits zu Beginn eine wahnhafte Eifersucht vorhanden. Nur bei einer Minderheit ist dabei ausschließlich das Gedächtnis beeinträchtigt. Wenn die Gedächtnisstörungen ganz im Vordergrund stehen, findet man in der Kerspintomographie häufig kleine Hirninfarkte oder der Nachweis des APOE 4 Allele (siehe unten) ist positiv. Das Syndrom ist häufiger bei Menschen mit schlechter Schulbildung und nicht selten mit einer Depression vergesellschaftet. Was im Rahen des normalen Alterns zu erwarten ist, ist allerdings im Einzelfall ebenfalls schlecht definiert. Strittig ist weiter ob spätere Alzheimerpatienten angesichts des sich abzeichnenden kognitiven Defizits bereits in den frühen Anfängen der Erkrankung eine intellektuell weniger fordernde Umgebung suchen, oder  ob Menschen die sich intellektuell weniger betätigen schneller dement werden. Eine Fall-Kontroll-Studie (Neurology 2004; 63: 498-503) zeigt jedenfalls eine solche Tendenz bei zukünftigen Alzheimerpatienten bereits ab dem 30. Lebensjahr. Für Menschen mit solchen Symptomen wird die Diagnose einer leichte kognitive Beeinträchtigung ( auch leichte kognitive Leistungsstörung, MCI = Mild Cognitive Impairment) verwendet. Der Begriff einer leichte kognitive Beeinträchtigung ist schwierig, da er nicht einheitlich verwendet wird.  Verschiedene Untersucher haben unterschiedliche Kriterien und unterschiedliche Tests für die Diagnose zu Grunde gelegt.  Je nach Kriterien fallen 1,5%-23,5% aller 60-64jährigen Menschen unter diese Diagnose. In einer neueren Studie waren es 19% der unter 65-75 jährigen und 29% der Probanden über 85 Jahre. (Lopez Arch Neurol. 2003;60:1385-1389.)Nach Verlaufsuntersuchungen haben diese Menschen ein erhöhtes Risiko eine Demenz zu entwickeln. 1-30% sollen nach manchen Studien in 1-3 Jahren eine Demenz entwickeln. Bei der großen Schwankung der Zahlen ist die Aussagekraft im Einzelfall aber noch sehr begrenzt. Nach den gegenwärtigen Verlaufsstatistiken muss man auch damit rechnen, dass bei fast der Hälfte der Patienten zu Unrecht angenommen wird, dass sie eine Demenz entwickeln werden. Die MCI stellt sich bei diesen Menschen als Fehldiagnose heraus, sie werden in Verlaufskontrollen als gesund diagnostiziert. Ob es gerechtfertigt werden kann bei dieser Datenlage auch schon Patienten mit MCI mit teuren Acetylcholinesterasehemmern zu behandeln ist derzeit zweifelhaft, Erfolge werden aber teilweise berichtet. Allerdings würde man auch hier zur Hälfte gesunden Menschen eine regelmäßige Medikation zumuten. Eventuell werden hier zukünftig radiologische Befunde in Kombination mit EEG und Laborbefunden zu einer deutlicheren Klärung beitragen. Solche Befunde gibt es zwar auch derzeit (z.B.:Liquoruntersuchung, Volumenreduktion des rechten Gyrus parahippocampalis, Tauprotein, im EEG niedrige Alpha oder Betagrundaktivität, hohe Thetaaktivität, Verlangsamung im Vergleich zur Ausgangsfrequenz...), die Bedeutung der Befunde muss aber erst noch an größeren Kollektiven bestätigt werden. Da eine wirklich gesicherte vorbeugende Behandlung bisher fehlt, ist der Nutzen einer solchen Diagnose bei den damit verbundenen Unsicherheiten derzeit noch zweifelhaft. Sollte eine wirksame vorbeugende Behandlung entwickelt werden, werden die Vorstadien aber eine größere Bedeutung entwickeln. Alleine wegen subjektive Beschwerden kann keine Diagnose gestellt werden. Bei entsprechenden Beschwerden wie auch beim Befund einer MCI muss aber nach einer behandelbaren Grunderkrankung gesucht werden.  Ggf wird auch probatorisch mit Antidepressiva oder kognitivem Training behandelt. Insgesamt ist die Diagnose MCI bisher wenig aussagekräftig, sie erlaubt bisher auch keine sichere Aussage darüber ob jemand eine Demenz entwickeln wird. Wenn Menschen über subjektive Gedächtnisstörungen klagen und im Test tatsächlich Defizite haben, bedeutet dies ein großes Risiko eine Demenz zu entwickeln, aber nur 18% der Menschen,  die später eine Demenz entwickeln können mit der Diagnose einer MCI entdeckt werden. Die Hälfte aller Menschen die eine Alzheimerdemenz entwickeln bemerken in den 3 Jahren zuvor keine Gedächtnisstörungen.   Möglicherweise spielen Entzündungen am Übergang von MCI zum M. Alzheimer eine Rolle. Patienten die später einen M. Alzheimer entwickeln haben eine erhöhte Produktion proinflammatorischer Zytokine, TNF und eine verminderte Produktion von antiinflammatoríschen Zytokinen TGFß.  Berücksicht werden muss auch, dass viele Menschen mit MCI auch körperliche Begleiterkrankungen habe, die ebenfalls zur kognitiven Beeinträchtigung beitragen können.
 
D. G. Munoz and H. Feldman, Causes of Alzheimer's disease, Can. Med. Assoc. J., January 1, 2000; 162(1): 65 - 72. [Abstract] [Full Text] [PDF] J.Pantel, D.R. Hüger, B. Kratz, E.Minnemann, M.Martin, L.R.Schad, M.Essig, J. Schröder;0 Strukturelle zerebrale Veränderungen bei Probanden mit leichter kognitiver Beeinträchtigung Nervenarzt 2002 · 73:845–850, Jack CR Jr,Petersen RC,Xu YC et al. (1999)Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology 52: 1397–1403;.  Frölich et al, Kapitel Molekulare Pathologie des Lehrbuchs Demenz Einhäupl et al Herausgeb. Thiemeverlag 2002, Seite 87) Katie Palmer,  Lars Bäckman,  Bengt Winblad, Laura Fratiglioni, Detection of Alzheimer's disease and dementia in the preclinical phase: population based cohort study, BMJ 2003;326:245 Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-308, E. H. Rubin, M. Storandt, J. P. Miller, D. A. Kinscherf, E. A. Grant, J. C. Morris, and L. Berg A Prospective Study of Cognitive Function and Onset of Dementia in Cognitively Healthy Elders, Arch Neurol, March 1, 1998; 55(3): 395 - 401. [Abstract] [Full Text] [PDF] J. C. Morris, M. Storandt, J. P. Miller, D. W. McKeel, J. L. Price, E. H. Rubin, and L. Berg, Mild Cognitive Impairment Represents Early-Stage Alzheimer Disease, Arch Neurol, March 1, 2001; 58(3): 397 - 405. , [Abstract] [Full Text] [PDF] L M Waite, G A Broe, D A Grayson, and H Creasey, Preclinical syndromes predict dementia: the Sydney older persons study, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, September 1, 2001; 71(3): 296 - 302. [Abstract] [Full Text] [PDF] I. Skoog, Detection of Preclinical Alzheimer's Disease, N. Engl. J. Med., August 17, 2000; 343(7): 502 - 503. [Full Text] Tuokko et al. Five-Year Follow-up of Cognitive Impairment With No Dementia, Arch Neurol 2003;60:577-582. ABSTRACT | FULL TEXT  Tian et al. Neuropsychological prediction of conversion to dementia from questionable dementia: statistically significant but not yet clinically useful, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003;74:433-438.ABSTRACT | FULL TEXT   Petersen et al. Current Concepts in Mild Cognitive Impairment, Arch Neurol 2001;58:1985-1992.ABSTRACT | FULL TEXT  Ritchie et al. Classification criteria for mild cognitive impairment: A  population-based validation study Neurology 2001;56:37-42. ABSTRACT | FULL TEXT  John Stirling Meyer, Gelin Xu, John Thornby, Munir H. Chowdhury, and Minh Quach Is Mild Cognitive Impairment Prodromal for Vascular Dementia Like Alzheimer’s Disease?Stroke 2002 33: 1981-1985, [Abstract] [Full Text]  E Tarkowski, N Andreasen, A Tarkowski, and K Blennow, Intrathecal inflammation precedes development of Alzheimer’s disease  J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003; 74: 1200-1205. [Abstract] [Full text]  Oscar L. Lopez; William J. Jagust; Steven T. DeKosky; James T. Becker; Annette Fitzpatrick; Corinne Dulberg; John Breitner; Constantine Lyketsos; Beverly Jones; Claudia Kawas; Michelle Carlson; Lewis H. Kuller, Prevalence and Classification of Mild Cognitive Impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study: Part 1Arch Neurol. 2003;60:1385-1389.ABSTRACT | FULL TEXT | PDF Oscar L. Lopez; William J. Jagust; Corinne Dulberg; James T. Becker; Steven T. DeKosky; Annette Fitzpatrick; John Breitner; Constantine Lyketsos; Beverly Jones; Claudia Kawas; Michelle Carlson; Lewis H. Kuller, Risk Factors for Mild Cognitive Impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study: Part 2 Arch Neurol. 2003;60:1394-1399.ABSTRACT | FULL TEXT | PDF
 

Vorbeugung? Gegen welche Risiken kann man etwas tun

Rauchen- vergrößert nach dem derzeitigen Stand das Demenzrisiko besonders bei Männern
Hochdruck - ist ein Risikofaktor, rechtzeitige Behandlung reduziert das Risiko, bei Verwendung kaliumsparender Diuretika sogar auf ein 1/5
Diabetes nicht sicher, aber möglicherweise erhöhtes Risiko, unzweifelhaft erhöhtes Risiko einer Heimeinweisung im Alter. Die Verminderung der Kalorienaufnahme bei alten Menschen bessert nicht nur den Diabetes sondern auch die kognitive Leistungsfähigkeit.
KHK, Herzinsuffizienz vergrößern dem derzeitigen Stand das Demenzrisiko auch für die Demenz vom Alzheimertyp, Behandlung der Risikofaktoren und der Symptome verbessert die Prognose
geistige Betätigung, körperliche Fitness verringern das Risiko. Körperliche Fitness reduziert das Demenzrisiko und vermindert auch unabhängig davon das Risiko einer Heimeinweisung. Nicht nur das Risiko von Stürzen und Unfällen sinkt auch Stoffwechselkrankheiten werden weniger. Bereits die Lesekompetenz von Schülern korreliert negativ mit dem Demenzrisiko.  Z.B.: Arch Intern Med. 2006;166:1115-1120
Hyperlipidämie Fettstoffwechselstörungen vergrößern das Risiko,  Die Einnahme Vitamin E  senkt eher die Lebenserwartung.  Prospektive Untersuchungen konnte keine schützende Wirkung der Statine nachweisen. z.B. Arch Neurol. 2005;62:1047-1051. ABSTRACT | FULL TEXT | PDF   Dies wird auch von einer neuen Cochrane Review mit Auswertung von 2 Studien mit insgesamt 26340 Patienten so gesehen. Möglicherweise können Statine auch eine Demenz verschlimmern. Cochrane Database Syst Rev. 2009;1:CD007514
Kupfer Hohe Zufuhr von Kupfer beispielsweise über das Trinkwasser kann möglicherweise in Kombination mit einem hohen Anteil von gesättigten Fettsäuren und Transfetten in der Nahrung den geistigen Abbau fördern. Arch (Neurol. 2006;63:1085-1088)
Hyperhomocysteinämie Folsäure senkt bei Betroffenen möglicherweise das Risiko, eine Empfehlung zur routinemäßigen Einnahme kann aber nicht gegeben werden.
Entzündungen Menschen die Schmerzmittel wie Aspirin nehmen müssen haben möglicherweise ein niedrigeres Risiko, manche neueren Ergebnisse widersprechen dem aber (JAMA 2003; 289: 2819-26ABSTRACT | FULL TEXT | PDF ). Eine Behandlungsindikation mit NSAIDs besteht unzweifelhaft nicht.
Östrogene schaden nach neueren Untersuchungen eher (die Kombination mit Progesteronen verdoppelt möglicherweise das Demenzrisiko)
Depression Dass Depressionen das Risiko für eine Demenz erhöhen ist ziemlich sicher, ob die Behandlung von Depressionen eine vorbeugende Wirkung hat, ist bisher eine noch nicht bewiesene Hoffnung. Nach eine aktuellen Metaanalyse bisher vorhandener Studiendaten ist das Risiko an einer Demenz zu erkranken für Menschen, die an Depressionen leiden oder gelitten haben etwa doppelt so groß wie für die Durchschnittsbevölkerung. Gleichzeitig sind Depressionen im Alter manchmal ein Frühsymptom einer Demenz. Andersen, Kjeld et al.,  Depression and the Risk of Alzheimer Disease. Epidemiology. 16(2):233-238, March 2005. Abstract  HTML, Raymond L. Ownby; et al., Arch Gen Psychiatry. 2006;63:530-538.ABSTRACT


 

Wie groß ist mein Risiko in den nächsten 20 Jahren eine Demenz zu entwickeln?
  Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko
Alter 47 Jahre 47-53 Jahre >53 Jahre
Geschlecht weiblich weiblich männlich
Bildung mindestens10 Jahre 7-9 Jahre 6 Jahre oder weniger
systolischer Blutdruck 140 >140 >140
Body- Mass- Idex 30kg/m² 30kg/m² >30kg/m²
Gesamtcholesterin 6,5 mmol/L >6,5 mmol/L >6,5 mmol/L
sportlich aktiv  ja nein nein
APOE e4  - oder non e4  - oder non e4  - oder  e4
Demenzrisiko 0,09-0,13% 4,0-6,1% 35-48,9%
Vereinfacht nach: Miia Kivipelto, Tiia Ngandu, Tiina Laatikainen, Bengt Winblad, Hilkka Soininen, Jaakko Tuomilehto, Risk score for the prediction of dementia risk in 20 years among middle aged people: a longitudinal, populationbased study, Lancet Neurol 2006; 5: 735–41, je älter, je größer das Gewicht, je geringer die Bildung, je weniger Bewegung, umso schlechter der Blutdruck und die Cholesterinwerte umso höher das Risiko.

 

Late-life Dementia Risk Index - Wie groß ist das Risiko im Alter an einer Demenz zu erkranken
Alter 75–79 Jahre 1
Alter 80–100 Jahre 2
Schlechtes Abschneiden im MMST 2
Schlechtes Abschneiden im Zahlen-Symbol-Test 2
BMI <18.5 2
1 APOE 4 Allel 1
Kernspintomogramm mit Schädigungen der Weißen Substanz (Grad >3) 1
Kernspintomogramm mit Ventrikelerweiterung  (Grad >4) 1
Verdickung der Arteria Carotis interna  >2,2mm 1
Vorgeschichte mit koronarem Bypass 1
Benötigte Zeit um ein Hemd mit Knöpfen anzuziehen >45 s 1
Kein Alkoholkonsum 1
Gesamtpunkte  
0–3 Punkte = Risiko von 4,2%, 4–7 Punkte = Risiko von 22,8% >8 Punkte = Risiko von 56.% innerhalb von 6 Jahren an einer Demenz zu erkranken  
D.E. Barnes, et al., Predicting risk of dementia in older adults, The late-life dementia risk  e-Pub ahead of print at www.neurology.org. 2009


Die Diagnose einer Demenz setzt Gedächtnisstörungen und Funktionsstörungen in mindestens einem weiteren intellektuellen Bereich voraus. Die Schwere der Störung muss so ausgeprägt sein, dass es zu  Funktionseinschränkungen im Alltag kommt. Wichtig ist dabei die Zeitdauer der Störungen. Akute Störungen rechtfertigen zunächst nicht die Diagnose einer Demenz. Die Patient selbst können oft nur begrenzt Auskunft geben, krankheitsbedingt können sie oft die Entwicklung nicht schildern.  Die Auskünfte der Angehörigen sind oft entscheidend für eine sichere Diagnose.
 

Spätestens, wenn die selbstständige Lebensführung nicht mehr möglich ist, wird eine Demenz diagnostiziert. Der Verlust der Selbstständigkeit ist für Menschen eine der einschneidensten Veränderungen im Leben, die überhaupt vorstellbar sind. Das Ausgeliefert sein an die Unterstützung durch andere ist dabei genauso unangenehm wie das Erleben des eigenen Nichtkönnens. Alles im Leben ersparte Geld ist schnell für Heimkosten und Pflegedienste ausgegeben. Trotz Pflegeversicherung werden viele alte Menschen mit Verlust der Selbstständigkeit nach Monaten zu Sozialhilfeempfängern.

Je älter wir werden, umso mehr von uns erkranken an der Alzheimer'schen Erkrankung. Auch berühmte Menschen wie Ronald Reagan, Herbert Wehner oder die Schauspielerin Rita Hayworth zählen zu den Opfern der Krankheit. Alter ist nach wie vor der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz.

Bei der Alzheimerkrankheit beginnt die eigentliche Gehirnerkrankung Jahrzehnte vor sich erste Symptome zeigen. Viele Menschen haben zwar solche pathologischen Veränderungen im Gehirn, sie werden aber nicht so alt um die eigentliche Demenz zu erleben. Bei anderen Menschen setzt der Krankheitsprozess früher ein oder schreitet schneller fort, sie müssen ihre Demenz erleben.

Die wesentliche Voraussetzung für die Diagnose einer Demenz ist der Nachweis einer Abnahme des Gedächtnisses und des Denkvermögens mit beträchtlicher Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens. 

Nicht immer bedeutet die Befürchtung, dass jemand an einer beginnenden Demenz leidet, dass dies auch zutrifft. Häufig liegen solchen Befürchtungen behandelbare Störungen wie Depressionen, Medikamentennebenwirkungen, gut behandelbare organische Erkrankungen oder hypochondrische Befürchtungen zu Grunde.

Auch genaueste und ausführlichste Tests bieten bisher keine 100%ige Zuverlässigkeit, weder im Ausschluss einer Demenz noch in deren Bestätigung. Mangelnde Motivation bei der Durchführung von Tests macht diese nicht verwertbar, um eine sichere Diagnose zu stellen, müssen die Symptome mindestens sechs Monate bestanden haben. Bereits 10- 20 Jahre vor eine Alzheimer'sche Demenz bei Betroffenen Individuen festgestellt werden kann, lassen sich in der "präklinischen Phase" bei genauer Untersuchung erkennbare Minderungen kognitiver Fähigkeiten nachweisen. Dieser Nachweis ist bisher zwar in Studien zur Unterscheidung zwischen Gruppen geeignet, im Einzelfall aber noch nicht hilfreich. Gestört sind vor allem und am eindeutigsten das Behalten von Informationen und  abstraktes Argumentieren. (Ergebnisse eine Verlaufsuntersuchung über 22 Jahre bei 1076 Teilnehmern der Framingham Studie von denen 106 eine AD entwickelten.   M F. Elias et al.  Arch Neurol. 2000;57:808-813

Derzeit, ist die Diagnose frühestens zu Beginn der leichtgradigen Demenz möglich, etwa zehn Jahre vor dem Tod. Tatsächlich wird der Morbus Alzheimer aber im Schnitt erst fünf Jahre vor dem Tod erkannt. Im Verlauf kann der Kranke auch jahrelang stabil bleiben. Abrupte Verschlechterungen im Verlauf sind untypisch und müssen an andere Erkrankungen denken lassen.  Allerdings, wer selbst befürchtet, Symptome einer beginnenden Demenz zu haben, hat zumindest ein erhöhtes Risiko an einer Demenz zu erkranken. Häufiger fallen die Einschränkungen des Denkens und Verhaltens allerdings mehr den Angehörigen als den Betroffenen selbst auf. 

Im Screening um die Hirnleistung zu überprüfen, kommen üblicherweise als Standardtests der Mini-Mental-State-Test (MMST) und der Uhrentest zur Anwendung. Als besonders sensibel gilt dabei der Uhrentest nach Shulman von 1986, bei dem nicht nur die Zahlen einzutragen sind, sondern auch die Zeiger auf eine vorgegebene Zeit eingestellt werden müssen. MMST und Uhrentest sind sensible Verfahren und derzeit die Instrumente, mit denen sich noch am frühesten eine Alzheimer-Demenz aufdecken läßt. Sehr frühe Formen werden damit aber nicht erfasst.

Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res.1975;12:189-198.MEDLINE Gagnon M, Letenneur L, Dartigues JF, et al. The validity of the Mini-Mental State Examination as a screening instrument for cognitive impairment and dementia in French elderly community residents.Neuroepidemiology.1990;9:143-150.

Eine Demenz oder ein dementielles Syndrom ist per Definition Folge einer Krankheit des Gehirns. Demenzen verlaufen im Gegensatz zu einem Verwirrtheitszustand, einem Delir oder einer Depression gewöhnlich chronisch oder fortschreitend. Es kommt zu einer zunehmenden Beeinträchtigung vieler höherer Hirnrindenfunktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen. Bewußtseinsstörungen im eingentlichen Sinn liegen per Definition nicht vor. Die bedeutet, in der Regel sind demente Patienten wach und zeigen nicht primär eine Störung der Aufmerksamkeit. Die Beeinträchtigungen der Denkleistungen sind meist begleitet von Verschlechterung der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation. Diese Symptome können auch vor Beeinträchtigungen der Denkleistungen auftreten.  Dieses Syndrom kommt bei Alzheimer-Krankheit, bei zerebrovaskulärer Krankheit und bei anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Gehirn betreffen. Betroffene vergessen Namen, wichtige Ereignisse, Termine, sogar ganze Szenen und Situationen. Sie verirren sich in späteren Krankheitsphasen in nicht vertrauter Umgebung (z.B.nach dem Arztbesuch auf dem Nachhauseweg oder im Urlaubshotel).  In speziellen Wissensbereichen können Gedächtnisinseln lange erhalten bleiben. Es besteht meist auch gute Erinnerungsfähigkeit an weit zurückliegende Ereignisse. Die Patienten leben wegen Überwiegen der Neugedächtnisstörung in der Vergangenheit. In den ersten Krankheitsjahren bleibt das kognitive Defizit infolge erhaltener “Fassade” der Umgebung verborgen. Daher sind anonyme Selbstbeurteilungstests, Aufklärungsarbeit und Enttabuisierung der Vergesslichkeit für die Früherkennung wichtig. Situationen der letzten Stunden, Tage und Wochen werden nicht oder nur in verworrener Reihenfolge bzw. bruchstückhaft erinnert. Schon im Frühverlauf der Erkrankung verarmt der Sprachinhalt, die Sätze werden kürzer, die Grammatik fehlerhaft. Der Handlungsablauf in seiner Reihenfolge und/oder wegen des Auslassens wichtiger Teilhandlungen ist oft gestört und das Verrichten alltäglicher Handlungen wie Schnürriemen binden, Schuhe putzen oder Kochen erheblich beeinträchtigt. Psychotische Symptome wie Halluzinationen und Wahnbildungen (“es ist jemand Fremder in der Wohnung”, “dieser Mensch ist ein Betrüger und nicht mein Ehepartner”, “sie haben mir meine Sparbücher gestohlen”, ...) treten bei etwa jedem zweiten Alzheimer-Patienten meist im fortgeschrittenen Stadium auf. Depressionen sind vor allem am Anfang häufig.     

Bei der Einschätzung, ob eine Demenz vorliegt, sind besonders falsch-positive Zuordnungen zu vermeiden: mangelnde Motivation oder emotionale Faktoren, insbesondere Depression, zusammen mit motorischer Verlangsamung und allgemeiner körperlicher Hinfälligkeit, können für eine mangelnde Leistungsfähigkeit unter Umständen eher verantwortlich sein als ein Verlust intellektueller Fähigkeiten.

Bei der Demenz kommt es zu einer deutlichen Abnahme der intellektuellen Leistungsfähigkeit und gewöhnlich zu Beeinträchtigungen in den persönlichen Aktivitäten des täglichen Lebens, wie Waschen, Ankleiden, Essen, persönlicher Hygiene, bei Körperausscheidungen und der Benutzung der Toilette. Wie sich die Beeinträchtigung äußert, hängt stark von den sozialen und kulturellen Gegebenheiten ab, in denen die betroffene Person lebt. Veränderungen der sozialen Rolle, wie die zunehmende Unfähigkeit, eine Arbeitsstelle zu finden oder zu behalten, sind nicht als Kriterium für eine Demenz zu werten, wegen der großen trans- oder sogar intrakulturellen Unterschiede hinsichtlich des Stellenwertes und der Möglichkeiten zur Arbeitsaufnahme.  Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Neurologie: Alzheimer-Demenz (AD) und Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB)

 

 

Differentialdiagnosen,  folgende Erkrankungen oder Syndrome kommen ebenfalls in Betracht und müssen von einer Demenz unterschieden werden :

  •  eine depressive Störung (F30-F39) kann Merkmale einer frühen Demenz zeigen, besonders Gedächtnisstörung,

  • Alkoholismus, Vitamin B12-Mangel, HIV-Enzephalopathie, Hepatische Enzephalopathien, Urämie, Morbus Wilson, Lipid oder Kh- Speicherkrankheiten, Hypo- und Hyperthyreose, Elektrolytstörungen bei anderen Grunderkrankungen, (Post)traumatischen Veränderungen, Tumore, Strahlen- und Chemotherapie, Schlaf-Apnoe-Syndrom, Hypoxische Enzephalopathie (nach Reanimation), Schizophrenie, Meningitiden und Enzephalitiden, Lues, Normaldruckhydrozephalus, Umweltgifte (sehr selten Arsen, Blei, Quecksilber, CO; Toluol, Methanol, Ethylenoxid..), Pankreatitis, Morbus Whipple, Neuroborreliose,  und je nach Anamnese v.a.m..

  • Verlangsamung des Denkens und Mangel an Spontaneität.

  •  Delir (F05)

  •  leichte oder mittelschwere Intelligenzminderung (F70 - F71)

  •  Zustandsbilder kognitiver Schwäche aufgrund schwer gestörter sozialer Bedingungen mit mangelhaft. Bildungsmöglichkeiten

  •  iatrogene psychische Störungen als Folge einer Medikation (F06.-)

Eine Demenz kann Folge jeder anderen organisch bedingten psychischen Störung aus diesem Abschnitt sein. Sie kann auch zusammen mit einigen dieser Störungen, besonders dem Delir, vorkommen (siehe F05.1).

Häufigkeit und Erblichkeit

Ungefähr 15 Prozent der deutschen Bevölkerung sind 65 Jahre und älter. Insgesamt sind das mehr als 12 Millionen Menschen.  Die am häufigsten vorkommenden Formen der Demenz sind die Alzheimer Krankheit und die Multi-Infarkt-Demenz.  Es sind über 70 verschiedene Grunderkrankungen bekannt, die eine Demenz verursachen können. Ungefähr 50-75% Prozent der Demenz-Kranken leiden an der Alzheimer Krankheit, die Alzheimer Krankheit ist mit Sicherheit die am weitesten verbreitete Ursache der Demenz. Die Prävalenz der Demenz wird nach einer aktuellen Studie aus Großbritannien im Alter zwischen 30–64 mit  54.0/100 000 (95% CI 45.1 bis 64.1 pro 100 000) angenommen, für die 45–64jährigen war die Prävalenz 98.1 pro 100 000 (95% CI 81.1 - 118.0 pro 100 000). Nach dem Alter von 35 Jahren verdoppelt sich die Prävalenz der Demenz etwa alle 5 Jahre mit zunehmendem Alter.  In Großbritannien geht man von 18 319 (15 296–21 758) unter 65 Jahren aus, die schon an einer Demenz leiden. Das Leiden betrifft allerdings überwiegend die noch älteren Menschen.  Man ging bisher von rund 800.000 Alzheimer Patienten aus. Manche Schätzungen sprechen von bis zu 1,2 Millionen Patienten in Deutschland (Prof. K. Beyreuther, Heidelberg). Die Alzheimer’sche Erkrankung ist eine der häufigsten Erkrankungen  überhaupt. Etwa 10% der Weltbevölkerung sind betroffen. Von den etwa 1000 000 Demenzkranken in Deutschland leiden schätzungsweise 800 000 an einem M. Alzheimer. In den USA schätzt man, dass die Erkrankung dort etwa 100 Milliarden Dollar an Kosten im Gesundheitswesen pro Jahr verursacht. Etwa 80 Prozent der Demenzkranken werden zu Hause durch Angehörige gepflegt. Die Alzheimer Krankheit ist eine unheilbare Gehirnerkrankung, die nach allem was man heute weiß Jahrzehnte vor sie Symptome macht im Gehirn des Betroffenen beginnt.  Es handelt sich dabei um keine Alterskrankheit, sondern eine Krankheit die sich sehr langsam entwickelt, und die deshalb im Alter besonders häufig auftritt. Die Ursachen der Krankheit sind unbekannt. Es gibt jedoch einige Theorien. Der überwiegende Teil aller Patienten mit der Alzheimer Krankheit leidet an der sporadischen Form der Erkrankung, im allgemeinen mit Beginn nach dem 65. Lebensjahr. Nur ein kleiner Teil aller Fälle (< 10%) ist durch familiäre erbliche Formen bedingt, bei denen zum Teil in frühem Lebensalter autosomal dominante Genmutationen die Erkrankung bedingen. Es handelt sich dabei um Mutationen des APP- Gens (Amyloid- Precursor Protein oder Amyloidvorläuferprotein) oder der Presenilin 1 oder 2 Gene. Auch bei der sporadischen Form spielen Gene eine Rolle, hier wird aber angenommen, dass neben den Genen und dem Alter auch bestimmte Umweltbedingungen dazu kommen müssen, dass die Krankheit ausbricht. Besonders die verschiedenen Varianten des Lipidtransprotproteins AP0 E spielen bei der sporadischen Form des M. Alzheimer eine Rolle. APO- E reguliert die für die Nervenzellen wichtige Aufnahme von Cholesterin in die Zellen. Menschen mit dem APO E-e4 - Allel haben ein erhöhtes Risiko früher in ihrem Leben an einer Alzheimer Demenz zu erkranken. Dies betrifft etwa 15% der Bevölkerung. e4/e4 Homozygote sollen ein um das 15 fache erhöhtes AD- Risiko haben,  e3/e4  Heterozygote sollen ein um das 3,2 fache erhöhtes AD- Risiko haben e2/e4 Heterozygote sollen ein um das 2,6- fache erhöhtes AD- Risiko gegenüber e3/e3 Homozygoten  haben. Patienten mit dem APO E-e4 - Allel zeigen bereits früher im Verlauf eine Atrophie der entorhinalen Rinde und auch früher Störungen der verbalen Fähigkeiten und des Gedächtnisses. (K Juottonen et al)  Die Zahlen zum genetischen Risiko sind unterschiedlich. 2 große Bevölkerungsstudien (1,2) und eine Meatanlyse von 7 Fallkontrollstudien(3) kommen übereinstimmend zu einem 3,6- fach erhöhten Risiko für Familienmitglieder. Eine neuere Untersuchung (4)fand allerdings nur ein 1,5- fach erhöhtes Risiko für Familienmitglieder von Patienten ebenfalls an M. Alzheimer zu erkranken.Genetische Untersuchungen bei Verdacht auf AD insbesondere eine APOE-Gentypisierung wird bisher nicht für die klinische Routine empfohlen.   Die durchschnittliche Krankheitsdauer beträgt sieben Jahre von der Diagnose bis zum Tod. Wer mit einem Alzheimer-Kranken verwandt ist, hat ein durchschnittlich rund 40prozentiges Risiko, bis zum 96. Lebensjahr selbst an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken. Für Frauen ist die Wahrscheinlichkeit größer als für Männer. Leiden beide Eltern unter einer Alzheimer-Demenz muß gut die Hälfte ihrer Kinder damit rechnen, bis zum 80. Lebensjahr ebenfalls dement zu werden. Ihr Erkrankungsrisiko ist damit fast fünffach größer als das von Kindern kognitiv unauffälliger Eltern und 1,5fach größer als das von Elternpaaren, bei denen nur der Vater oder die Mutter eine Alzheimer-Demenz entwickelt haben. N. T. Lautenschlager et al) Zumindest für Amerikanerjapanischer Herkunft gilt nach einer Studie, dass ein großer Schädelumfang (Hinweise auf das Gehirnvolumen) ein relativer Schutzfaktor bezüglich der Alzheimer-Demenz ist. A. B. Graves, J. A. 1996 (169) 86-92. Depressionen sind ein inzwischen eindeutig nachgewiesener Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimerkrankheit. Dies trifft sogar für Familien zu in denen zum ersten Mal eine Depression auftritt. (MIRAGE Study) Dass Menschen mit Down-Syndrom häufig einen M. Alzheimer bekommen ist eine bedauerliche Tatsache. Wie sonst auch ist der M. Alzheimer bei Menschen mit Down-Syndrom eine Ausschlussdiagnose aber eben eine häufige Ursache der Demenz. Nach Studien in den USA sind dies 10-25% der Menschen mit Down-Syndrom im Alter zwischen 40 und-49 Jahren, 20-50% der Menschen mit Down-Syndrom zwischen 50 und 59 years, und 60-75% bei den über 60 jährigen. Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt, die Veränderungen auf dem Chromosom 21 scheinen aber ausschlaggebend, auch bei anderen erblichen Formen des Morbus Alzheimer sind Veränderungen am Chromosom 21 bekannt. Frauen sind etwas häufiger betroffen. Die Lebenserwartung nach Diagnosestellung ist ähnlich wie bei anderen Alzheimerkranken etwa 8 Jahre. Die Behandlung ist identisch (und damit bisher nicht kausal möglich und noch unbefriedigend). Siehe http://www.emedicine.com/neuro/topic552.htm  http://my.webmd.com/content/article/71/81383.htm

  1. The Canadian Study of Health and Aging: risk factors for Alzheimer's disease in Canada.Neurology.1994;44:2073-2080.MEDLINE

  2. Fratiglioni L, Ahlbom A, Viitanen M, Winblad B.Risk factors for late-onset Alzheimer's disease: a population-based, case-control study.Ann Neurol.1993;33:258-266.MEDLINE

  3. Van Duijn CM, Clayton D, Chandra V, et al.Familial aggregation of Alzheimer's disease and related disorders: a collaborative re-analysis of case-control studies.Int J Epidemiol.1991;20(suppl 2):S13-S19.MEDLINE

  4. Familial Aggregation of Alzheimer Disease Among Whites, African Americans, and Caribbean Hispanics in Northern Manhattan Gayatri Devi, MD; Ruth Ottman, PhD; Ming-Xin Tang, PhD; Karen Marder, MD, MPH; Yaakov Stern, PhD; Richard Mayeux, MD, MSc January 2000ABSTRACT     |   FULL TEXT     |   PDF

  5. K Juottonen,M Lehtovirta, S Helisalmi, P J Riekkinen Sr, H Soininen, Major decrease in the volume of the entorhinal cortex in patients with Alzheimer’s disease carrying the apolipoprotein E Â4 allele J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:322–327

  6.  N. T. Lautenschlager et al.: Risk of dementia among relatives of Alzheimer´s disease patients in the MIRAGE study: What is in store for the oldest old? Neurology 1996 (46) 641-650

  7. A. B. Graves, J. A. Mortimer, E. B. Larson, A. Wenzlow, J. D. Bowen, W. C. McCormick: Head circumference as a measure of cognitive reserve. Association with severity of impairment in Alzheimer´s disease. Brit. J. Psychiatry 1996 (169) 86-92

  8. Robert C. Green; L. Adrienne Cupples; Alex Kurz; Sanford Auerbach; Rodney Go; Dessa Sadovnick; Ranjan Duara; Walter A. Kukull; Helena Chui; Timi Edeki; Patrick A. Griffith; Robert P. Friedland; David Bachman; Lindsay Farrer Depression as a Risk Factor for Alzheimer Disease: The MIRAGE Study Arch Neurol. 2003;60:753-759.ABSTRACT | FULL TEXT | PDF

  9. R J Harvey, M Skelton-Robinson, and M N Rossor, The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1206-1209. [Abstract] [Full text]  
     


 

Definition der Alzheimer-Demenz nach dem DSM-IV,

DSM-IV

Gedächtnisbeeinträchtigung
– und Mindestens eines der folgenden Symptome
Aphasie (Beeinträchtigung beim Benennen von Gegenständen, Lesen und Schreiben)
Apraxie (Beeinträchtigung, bestimmte Bewegungen auf Anweisung richtig auszuführen oder nachzuahmen)
Agnosie (Beeinträchtigung, vertraute Gegenstände wiederzuerkennen)
Exekutivfunktionsstörung (Beeinträchtigung bei Planen, Organisieren,
Abstrahieren und der Aufmerksamkeit
– Beeinträchtigung der Arbeitsleistung oder der sozialen Kompetenz
Verschlechterung gegenüber dem früheren Leistungsniveau

  1. Entwicklung multipler kognitiver Defizite, die sich zeigen in sowohl

    1. einer Gedächtnisbeeinträchtigung als auch

    2. mindestens einer der folgenden kognitiven Störungen: Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störungen der Exekutivfunktionen.

  2. Die kognitiven Defizite aus den Kriterien A1 und A2 verursachen jeweils in bedeutsamer Weise Beeinträchtigungen in sozialen oder beruflichen Funktionsbereichen und stellen eine deutliche Verschlechterung gegenüber einem früheren Leistungsniveau dar.

  3. Der Verlauf ist durch einen schleichenden Beginn und fortgesetzten kognitiven Abbau charakterisiert.

  4. Die kognitiven Einbußen in Kriterium A1 und A2 sind nicht zurückzuführen auf:

    1. andere Erkrankungen des Zentralnervensystems, die fortschreitende Defizite in Gedächtnis und Kognition verursachen (z.B. zerebrovaskuläre Erkrankungen, Parkinsonsche Erkrankung, Huntingtonsche Erkrankung, subdurale Hämatome, Normaldruckhydrocephalus, Hirntumor),

    2. Systemische Erkrankungen, die eine Demenz verursachen können (z.B. Hypothyreose, Vitamin-B12-Mangel oder Folsäure-Mangel, Niacinmangel, Hyperkalzämie, Neurolues, HIV-Infektion),

    3. Substanzinduzierte Erkrankungen.

  5. Die Defizite treten nicht ausschließlich im Verlauf eines Delirs auf.

  6. Die Störung kann nicht durch eine Psychose (z.B. Major Depression, Schizophrenie) erklärt werden.

Nach dem ICD 10  F00 Demenz bei Alzheimer-Krankheit

Klinisch-diagnostische Leitlinien

Der  ICD-10 beschreibt die Alzheimerdemenz im Sinne einer Ausschlussdiagnostik mit operationalisierten Kriterien.  Die Alzheimer-Krankheit ist eine primär degenerative zerebrale Krankheit mit unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen. Sie beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam aber stetig über einen Zeitraum von mehreren Jahren. F00.0* Demenz bei Alzheimer-Krankheit, mit frühem Beginn (Typ 2) = Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit Beginn vor dem 65. Lebensjahr. Der Verlauf weist eine vergleichsweise rasche Verschlechterung auf, es bestehen deutliche und vielfältige Störungen der höheren kortikalen Funktionen. F00.1* Demenz bei Alzheimer-Krankheit, mit spätem Beginn (Typ 1) =Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit Beginn nach dem 65. Lebensjahr, meist in den späten 70er Jahren oder danach, mit langsamer Progredienz und mit Gedächtnisstörungen als Hauptmerkmal.  Gefordert wird nach dem ICD 10 – Abnahme des Gedächtnisses, _ Abnahme des Denkvermögens, – Beeinträchtigung persönlicher Aktivitäten, – Schleichender Beginn und langsames Fortschreiten der Symptome, – Kein Hinweis auf andere Demenz-Ursachen

Die Alzheimer-Krankheit ist eine primär degenerative zerebrale Krankheit mit unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen. Sie beginnt gewöhnlich schleichend und entwickelt sich langsam, aber stetig über Jahre. Dieser Zeitraum kann zwei bis drei Jahre betragen, gelegentlich aber auch erheblich mehr. Der Beginn kann im mittleren Erwachsenenalter oder sogar früher liegen (Alzheimer-Krankheit mit präsenilem Beginn). Die Inzidenz ist jedoch im späteren Lebensalter höher (Alzheimer-Krankheit mit senilem Beginn). In Fällen vor dem 65. bis 70. Lebensjahr können häufiger familiär ähnliche Fälle beobachtet werden mit rascherem Verlauf und im Vordergrund stehenden Symptomen temporaler und parietaler Schädigung, einschließlich Dysphasie oder Dyspraxie. Fälle mit späterem Beginn neigen zu langsamerem Verlauf und sind durch eine allgemeinere Beeinträchtigung der höheren kortikalen Funktionen charakterisiert. Patienten mit einem Down Syndrom haben ein hohes Risiko, eine Alzheimer-Krankheit zu entwickeln. Eine Arteriosklerose der großen Hirngefäße trägt zur Entstehung der Alzheimerkrankheit bei, entsprechend muss man auch davon ausgehen, dass entsprechende Risikofaktoren für eine Arteriosklerose bei der Alzheimerkrankheit eine Rolle spielen.  Hypercholesterinämie, Hypertonie, Diabetes mellitus und Rauchen erhöhen das Demenzrisiko im Alter um je 20-40%. 2 Risikofaktoren erhöhen das Demenzrisiko auf das  1,7-fache, 3 Risikofaktoren verdoppeln das Risiko, 4 Risikofaktoren erhöhen es auf das 2,37- fache.NEUROLOGY 2005;64:277-281  NEUROLOGY 2005;64:494-500'


Es finden sich charakteristische Gehirnveränderungen: Eine ausgeprägte Verminderung von Neuronen Populationen, besonders im Hippocampus, in der Substantia innominata, dem Locus coeruleus, dem temporo parietalen und frontalen Cortex; Auftreten von neurofibrillären Verklumpungen, die aus paarigen, spiraligen Filamenten bestehen; neuritische (argentophile) Plaques, die vorwiegend aus Amyloid bestehen mit einer eindeutig progredienten Entwicklung (aber auch Plaques ohne Amyloid) und granulovakuoläre Körper. Neurochemische Veränderungen sind ebenfalls gefunden worden, so eine deutliche Verminderung des Enzyms Cholin Azetyltransferase, des Azetylcholins selbst und anderer Neurotransmitter und Neuromodulatoren.

Wie ursprünglich beschrieben gehen die klinischen Merkmale mit den oben geschilderten Hirnveränderungen einher. Zur Zeit scheint es jedoch, daß klinisches Bild und Hirnveränderungen nicht immer parallel nachweisbar sind: Das eine kann eindeutig vorhanden sein bei nur minimalen Hinweisen für das andere. Die Verdachtsdiagnose einer Alzheimer-Krankheit wird meist allein aufgrund der klinischen Beurteilung der Symptome gestellt.

Eine Demenz bei Alzheimer-Krankheit muß gegenwärtig als irreversibel angesehen werden.

Diagnostische Leitlinien:

Für eine endgültige Diagnose sind folgende Merkmale notwendig:

  1. Vorliegen einer Demenz

  2.  Schleichender Beginn mit langsamer Verschlechterung. Während der Beginn gewöhnlich nur schwer genau festzustellen ist, kann die Erkenntnis, dass Defizite vorliegen, bei Dritten plötzlich auftreten. Im weiteren Verlauf kann ein Plateau erreicht werden.

  3.  Fehlen klinischer Hinweise oder spezieller Untersuchungsbefunde, die auf eine System- oder Hirnerkrankung hinweisen, welche eine Demenz verursachen kann (z.B. Hypothyreose, Hyperkalzämie, Vitamin-B-12 Mangel, Niazin Mangel, Neurosyphilis, Normaldruck Hydrozephalus, subdurales Hämatom).

  4. Fehlen eines plötzlichen apoplektischen Beginns oder neurologischer Herdzeichen wie Hemiparese, Sensibilitätsverlust, Gesichtsfeldausfälle und Koordinationsstörungen in der Frühphase der Krankheit (solche Phänomene können jedoch später hinzukommen).

Bei einem Teil der Fälle können sowohl Merkmale der Alzheimer-Krankheit als auch der vaskulären Demenz vorhanden sein. Dann sollten beide Diagnosen (und Kodierungen) gegeben werden. Wenn die vaskuläre Demenz einer Alzheimer-Krankheit vorangeht, kann die Diagnose einer Alzheimer-Krankheit nicht allein aufgrund einer klinischen Beurteilung gestellt werden.

Dazugehöriger Begriff:

  •  primär degenerative Demenz vom Alzheimer Typ

Differentialdiagnose:

  • depressive Störung (F30-F39)

  • Delir (F05)

  • organisches amnestisches Syndrom (F04)

  • sonstige primäre Demenzen, wie bei Morbus Pick, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder Chorea Huntington (F02.-)

  • sekundäre Demenzen bei einer Reihe körperlicher Krankheiten, toxischen Zustandsbilder, etc. (F02.8)

  • leichte, mittelgradige oder schwere Intelligenzminderung (F70 - F72)

Eine Demenz bei Alzheimer-Krankheit kann zusammen mit einer vaskulären Demenz (F00.2) auftreten, wenn z.B. zerebrovaskuläre Episoden (Multiinfarkt Phänomene) zu einer nach klinischem Bild und Vorgeschichte vermuteten Alzheimer-Krankheit hinzukommen. Solche Episoden können zu plötzlichen Verschlimmerungen einer Demenz führen. Entsprechend Sektionsbefunden könnte die Häufigkeit der Kombination beider Typen 10 - 15 % aller Demenz Fälle betragen.

Die Häufigkeit der Alzheimer- Demenz nach Alter (je früher sie auftritt umso schlechter der Verlauf) Risikofaktoren Schutzfaktoren
  Frauen häufiger als Männer Männer seltener als Frauen
> 65 Jahre : 1- 5% Niedriger Bildungsgrad Hoher Bildungsgrad
> 75 Jahre 4-15% Schädeltrauma Anwendung von Östrogenen ?
> 85 Jahre bis zu 25- 50% Bluthochdruck Anwendung von Antiphlogistika
Es wird eine Verdoppelung der Wahrscheinlichkeit einer Demenz alle 5 Jahre angenommmen

Innerhalb des EU-Raumes bis zum Jahr 2025 mit einer Zunahme der 60 – 80jährigen um 50%, der 80 – 90jährigen um 100% und der über 90jährigen um 200% gerechnet.Ab diesem Zeitpunkt wird voraussichtlich ein knappes Drittel der Bevölkerung über 60 Jahre alt sein.

Mongolismus (auch in der Familie)

Rauchen: negative Korrelation (wahrscheinlich durch reduzierte Überlebenszeit),

50 bis 70 % aller Demenzen gehören zum Alzheimer-Typ am zweithäufigsten sind die davon zu unterscheidenden Durchblutungsstörungen.

Demenz in der Familie  

Es gibt keinen medizinischen Test (z.B. aus dem Blut oder Hirnwasser), der die Diagnose Alzheimer-Demenz 100% ig sichert
Goldstandard bleibt die Eigen- und Fremdanamnese, die Psychometrie, der Verlauf und die medizinische„Umgebungsdiagnostik“ sowie die klinische Erfahrung  Die Diagnose Alzheimer-Demenz bestätigt sich bei korrekter Ausschlussdiagnostik aus pathologischer Sicht bei bis zu 90 % der Betroffenen
 

Bestimmte Hirngebiete sind mehr betroffen als andere

Durch den Untergang von Nervenzellen im Gehirn kommt es zu einem Substanzverlust der bereits vor dem eigentlichen Ausbruch der Erkrankung im Bild (volumetrischen CT- oder MR-Messungen) sichtbar ist. Diese Messungen sind zwar bisher nicht als Routinediagnostik im Einzelfall geeignet, zeigen aber in der Forschung, dass die Erkrankung lange mit unbedeutenden Beeinträchtigungen sozusagen schleichend und im Verborgenen verläuft.   Inzwischen weiß man aus solchen Messungen wie aus der Untersuchungen der Gehirne Verstorbener, dass bei der Alzheimer Demenz  nicht alle Hirngebiete in gleichem Maße betroffen sind. Hauptsächlich sind die Verbindungen zwischen bestimmten  Hirnrindengebieten nämlich kortikokortikal Bahnen und hippokampale Verbindungen betroffen.   Die führt dazu, dass bestimmte Hirngebiete keine Verbindungen mehr zu anderen Hirngebieten haben, man nennt dies ein globales kortikokortikal Diskonnektionssyndrom. Hauptsächlich betroffen sind die Assoziationsgebiete. Diese wurden früher  teilweise als stumme Hirngebiete angesehen, weil Ausfallserscheinungen weniger direkt sichtbar werden als in den primär mit Sinnesorganen verbundenen Hirnregionen. Diese Hirngebiet sind aber für die differenzierteren menschlichen Fähigkeiten besonders wichtig. In den  Assoziationsgebieten  entsteht unser Bild von der Welt, hier werden Ereignisse geplant, mit Erfahrungen verglichen und bildlich vorgestellt.  Die Hirngebiete der primären Rinde, also der Zellen der Hirnrind, die eine direkte Verbindung zu den Sinnesorganen unterhalten oder direkt die Motorik steuern werden erst spät im Verlauf der Erkrankung betroffen oder sogar ausgespart. In Kernspintomographien zeigt sich oft frühzeitig eine Atrophie (Schrumpfung) des Hippokampus und dirket benachbarter limbischer Regionen.  Zu dem Zeitpunkt an dem die Patienten leichte Symptome zu zeigen beginnen ändert sich die Verteilung der Atrophie im Temporallappen. Regionen des unteren Temporallappens zeigen jetzt die deutlichste Atrophie.  Atrophien des medialen Parietallappens zeigen sich in allen Stadien, im Frontallappen treten Atrophien erst in späteren Stadien auf. Die regionalen Atrophien werden dabei im Bild bereits sichtbar, bevor darauf zurückzuführende Symptome bereits bei genauer Testung nachweisbar sind. Im Bild kann so der Verlauf auch vorausgesagt werden. Radiologische Untersuchungen können so in Studien bald die Wirksamkeit der Medikamente nachweisen. (Rachael I. Scahill et al;PNAS April 2, 2002 vol. 99 no. 7 4703–4707) Entsprechend des Gehalts an wichtigen Verbindungbahnen nimmt auch frühzeitig und kontinuierlich die Substanz des Balkens ab. (S.J. Teipel, Arch.Neurology Feb 2002; 59;243-48) Solche volumetrischen CT- oder MR-Messungen sind allerdings immer noch teuer, für ihren Einsatz in der klinischen Routine liegt bisher keine ausreichende Evidenz vor. Bisherige Studien sprechen für eine hohe Sensitivität bei niedriger Spezifität.

Die Funktionen dies Nervensystems kann man vereinfacht in 3 Funktionen einteilen

  • sensorische  Funktionen => Sammeln von Information,

  • Integrative Funktionen => Entscheidungen über die/ auf Grundlage der Information treffen

  • Motorische Funktionen => Handlung als Reaktion auf die Information

 Beim M. Alzheimer sind zunächst überwiegend die integrativen Funktionen beeinträchtigt, des primäre Ort der Schädigung liegt in den Hirngebieten, die für solche integrativen Funktionen zuständig sind. Der M. Alzheimer betrifft also die entwicklungsgeschichtlich spät erworbenen Hirnrindenareale besonders, differenzierte Funktionen werden deshalb auch zuerst geschädigt. Eine Übertragung von Tierversuchen auf den Menschen ist bei dieser Erkrankung auch deshalb schwierig, weil eben die entsprechenden Hirnrindenareale bei Mäusen kaum entwickelt sind.  Der definitive Nachweis der Alzheimerkrankheit ist weiter dem Pathologen vorbehalten, dieser kann die Alzheimer-Fibrillen nachweisen, ein definitiver Nachweis der Erkrankung am lebenden Patienten ist weiter nicht möglich.

von der eingehenden Information und Wahrnehmung zur Bewegung - der Weg vom Reiz bis zur Antwort durch das Nervensystem (vereinfacht)

 

 

Lokalisation

Funktion

 
Peripherer Nerv/Hirnnerv wird oft durch spezielle Rezeptoren erregt , ( Chemorezeptoren, Mechanorezeptoren, Lichtrezeptoren ...)

Hinterhorn des Rückenmarks / Hirnnervenganglion

Die peripheren Endigungen leiten den Nervenimpuls zu den Zellkörpern, diese übertragen die Information an das zentrale Nervensystem.

Rückenmark/Hirnstamm

erhält die Information von den peripheren Nerven und leitet sie zum Thalamus (Tor zum Bewusstsein). Auf dem Weg dorthin erfolgt im verlängerten Mark ein Wechsel der Fasern zur Gegenseite.  Fasern einer Körperhälfte erreichen so den Thalamus der anderen (contralateralen) Seite des Thalamus.

Sensorische Kerne des Thalamus

Hier wird umgeschaltet und neu geordnet vor die Information zur Hirnrinde weitergeleitet wird

Sensorische Gebiete der Hirnrinde

Sensorische Information werden wahrgenommen, erste bewusste Wahrnehmung des Reizes.

sekundäre sensorische Rindengebiete (umgeben die Sensorische Gebiete der Hirnrinde) Die Information wird erkannt, mit bereits bekannten Informationen verglichen.  Erkennen von Formen und Gestalt. 
Assoziationsrinde (in der Nachbarschaft der sensorischen und sekundär sensorischen  Gebiete der Hirnrinde) Informationen werden mit Informationen aus anderen Wahrnehmungssystem verglichen und interpretiert. Es erfolgt ein eigentliches Erkennen. Auf dem Weg zur frontale Assoziationsrinde wird häufig das limbische System zwischengeschaltet "limbische Schleife".  Verbindung zum Gedächtnis, Abruf und Einspeicherung.  

Ort der vorrangigen Schädigung beim M Alzheimer

frontale Assoziationsrinde höchste Entscheidungsebene, "exekutive" Funktionen, eigentliches Planen
 motorische Assoziationsrinde Planung von Reaktionen und Handlungen
sekundäre motorische Rindengebiete Planung des Bewegungsablaufs der Handlung

Basalganglien, Kleinhirn, Motorische Kerne des Thalamus, sind über verschieden Bahnen zugeschaltet

nehmen Einfluss auf die Feinabstimmung der Bewegung, haben Anteil an der Motivation, 

 
primäre Motorische Rinde Nervenimpulse werden über die Capsula interna und Hirnstamm zum Rückenmark gesandt

Rückenmark/Hirnstamm

erhält die Information von der primären motorischen  Rinde und leitet sie zu den Vorderhornzellen.  Auf dem Weg dorthin erfolgt im verlängerten Mark ein Wechsel der Fasern zur Gegenseite.  Fasern einer Hirnhälfte erreichen so die andere Körperhälfte(contralaterale) Seite.

Vorderhornzellen/ Peripherer Nerv/Hirnnerv Nervenfasern gehen direkt zum Muskel und steuern die Bewegung. Rückkopplung über Muskelspindeln und andere Bewegungsmelder im sensorischen System

 

Verteilung der Atrophie bei verschiedenen Formen der Demenz

Demenztyp frontal temporal Hippocampus Parietal Okzipital Stammganglien
Alzheimer + ++ ++ +    
Lewybody + ++ (+) +    
Frontotemp. Demenz + ++ (+)     (+)
Parkinson Demenz + + (+) + (+)  
Nach Einhäupl 19.2.2005 Berlin

Die Bedeutung des Glukosestoffwechsels im Gehirn

Während man früher annahm, dass das Gehirn von Insulin unabhängig sei, hat sich inzwischen herausgestellt, dass es im Gehirn nicht nur Insulintransporter und Insulin abhängig Prozesse gibt, sondern dass das Gehirn auch selbst Insulin produziert. Insulin mRNA und Insulinrezeptoren wurde besonders im limbischen System in den Pyramidenzellen des Hippokampus, im präfrontalen Kortex, im ento- rhinalen  und peri-rhinalen  Cortex , im Bulbus olfaktorius und im Thalamus gefunden. Es gibt immer mehr Hinweise, dass Insulin die Denkleistung beeinflusst und möglicherweise zur Entwicklung der Alzheimerdemenz beiträgt.

Der Glukosestoffwechsel im Gehirn nimmt in den Anfangsstadien einer Demenz schneller ab, als die Durchblutung und der Sauerstoffverbrauch. Glukose ist der hauptsächliche Energielieferant des Gehirns. Im Alter nimmt die Insulinkonzentration im Gehirn ab, die Kortisonkonzentration nimmt allgemein im Alter zu. Mit dazu beiträgt, dass nach Stress (besonders im Alter) die Kortisonkonzentration im Gehirn langfristig erhöht ist. Die Verschiebung des Gleichgewichts von Kortison und Glukose soll einen wesentlichen Anteil an der Alterung des Gehirns haben. Neben der Bedeutung bei der Energiegewinnung ist Glukose der Grundbaustein für die Herstellung des Neurotransmitters Acetylcholin. Eines der Insulin abbauenden Enzyme (Insulin Degrading Enzyme) ist gleichzeitig das Enzym das am wirksamsten Amyloid abbaut. Hierfür ist allerdings ein optimales zelluläres Millieu erforderlich, das bei zunehmender Glukoseverarmung zunehmend gestört ist. Die Funktion des Kortisons überwiegt die des Insulins, der neuronalen Glukose- und Energiestoffwechsels wird dadurch beeinträchtigt,  vermutlich hat dies erheblichen Anteil an der Entwicklung der Alzheimerdemenz. Das Altern des Gehirns führt zu einer intrazelluläre Glukoseverwertungsstörung. Ein Überschuss an Insulin beim Altersdiabetes (Diabetes mellitus Typ 2)scheint ebenfalls für die Entstehung des M. Alzheimer eine Bedeutung zu haben.  Die Forscher vermuten, dass Insulin entweder zu einer vermehrten Freisetzung von Amyloid aus den Zellen führt oder den Abtransport verhindert. Bei Verminderung der Anzahl der Patienten die an Altersdiabetes erkranken durch Gewichtsregulation und Bewegung könnte auch die Anzahl der Alzheimerkranken abnehmen.  In vitro, kann Insulin die Feuerungsrate der Neurone im Hippokampus verändern und verstärkt dort auch die Aufnahme von Glukose. Wenn man Insulin bei Ratten in die Hirnventrikel  injiziert, verbessert sich deren Gedächtnisfunktion. Im Gegensatz dazu haben Erwachsene Menschen ohne Diabetes aber mit einer  Hyperinsulinämie eine schlechtere Gedächtnisleistung und ein höheres Risiko an Alzheimerdemenz zu erkranken. Dieses Studienergebniss könnte aber auch aus erhöhten Glukokortikoidkonzentrationen resultieren. Insulinresistenz könnte hier der gemeinsame Nenner sein. Der Widerspruch zwischen Labordaten, die sagen, dass Insulin gut für das Gedächtnis ist und epidemiologischen Daten an Menschen, dass eine Hyperinsulinämie schlecht für das Denken ist, ist noch nicht endgültig aufgeklärt. Hyperinsulinämie ist ein Ausdruck der Insulinresistenz, wenn sich diese Insulinresistenz auch im Gehirn findet, könnte dies Lösung des Rätsels darin bestehen, dass die Hippokampusneurone einen funktionalen Insulinmangel haben. Hinweisend auf diese Hypothese ist, dass tatsächlich bei  Alzheimerdemz im Gehirn verminderte Insulinkonzentrationen gefunden wurden. In kleinen Studien fand sich bei Menschen mit Alzheimerdemenz ein erhöhter Insulinspiegel im Blutplasma und eine erniedrigte Insulinkonzentration im Liquor, bei erzeugter (Insulininfusion) normoglykämischer Hyperinsulinämie verbessert sich die Gedächtnisleistung bei Menschen die an einer Alzheimerdemenz leiden. Unter der Infusion nahmen sowohl die Insulinkonzentration als auch die Langform des ß-Amyloidproteins Aß42 im Liquor zu.  In einer anderen Studie stieg nach Insulingabe die Konzentration von Aß42 im Nervenwasser (Liquor) besonders bei alten Patienten an. Die Bedeutung des insulinabhängigen Anstiegs der  ß-Amyloidproteins Aß42 im Liquor  ist weiter unklar. Ob eine Behandlung oder Vorbeugung des M. Alzheimer über die medikamentöse Verbesserung der Insulinsensitiviät der Hirnzellen möglich ist, ist Gegenstand der Forschung .  (Craft et al. Neurology 2003; 60: 1899-903) Mark W J Strachan,  Insulin and cognitive function, The Lancet, 362, 18 October 2003  [Summary] [Full Text] [PDF]

Beta-A4-Proteine und Amyloidplaques

Amyloidpeptide sind klebrige Peptide die man in den Plaques im Gehirn von Alzheimerkranken findet. Sie wurden zuerst in Hirnhautgefäßen nachgewiesen, vor 20 Jahren dann erstmals im Hirngewebe von Patienten mit  Down- Syndrom. Ein Jahr später wies man die Peptide dann erstmals als den Hauptbestandteil der senilen (neuritischen) Plaques im Gehirn von Alzheimerkranken nach. Später folgten dann die Nachweise der Gene die das Amyloid- Präcursor- Protein (APP= Amyloidvorläuferprotein) kodieren und deren Lokalisation auf dem Chromosom 21, die mit dem Nachweis, dass die Tisomie 21 (Down- Syndrom) zur Alzheimerkrankheit bei den Betroffenen führt.  Wenig später wurde eine Sonderform der Mutation des APP_ Gens nachgewiesen, die eine erbliche cerebrale Amyloidose mit Neigung zu Blutungen bedingt. (John Hardy, Dennis J. Selkoe, Science 2002).Man geht derzeit davon aus, dass die Neurodegeneration bei der Alzheimerkrankheit durch Ablagerungen von Amyloidpeptiden in so genannten  Plaques im Hirngewebe zustande kommt. Nach dieser Hypothese, ist die Amyloid- Akkumulation der Ausgangspunkt der zur Alzheimerkrankheit des Gehirns führt. Der übrige Krankheitsprozess einschließlich der Bildung neurofibrillärer Tangles die Tauprotein enthalten resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen Bildung und Abbau bzw. sonstiger Entfernung von Amyloid. Sicher nachgewiesen werden kann die Erkrankung erst vom Pathologen, er findet entzündliche Plaques in bestimmten Hirngebieten die sogenanntes ß-Amyloid-Protein in charakteristischer ß-Faltblattstruktur enthalten. Es gibt 2 veschiedene Sorten des  Beta-A4-Proteins, die eine endet an der Aminosäure 40 (Ab1–40) die andere an der Aminosäure 42 (Ab1–42). Von beiden Formen gibt es noch zusätzliche Varianten  (Abx-40 and Abx-42). Peptide die mit 42 Aminosäuren enden spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der AD.  Das Beta-A4-Protein 1–40 ist ein krankhaftes Abbauprodukt des viel größeren Amyloid- Precrusor Proteins (APP) oder Amyloidvorläuferproteins. Ob ßA4-Protein1–40 für sich alleine toxisch sind, oder ihre Giftigkeit über die Stimulation von Mikroglia zum Ausstoß von freien Sauerstoffradikalen erlangen ist strittig. Bei Alzheimerpatienten findet sich gegenüber Kontrollen eine erhöhte Lipoproteinoxidation sowohl im Liquor als auch im Plasma. Die Konzentrationen der antioxidantiven Vitamine sind dagegen erniedrigt, was auf erhöhten oxidativen Stress bei dieser Erkrankung hinweist. (S. Arlt, Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie, 34, 6 (2001) pp 461-465) Im Extrazellulären Raum bilden abgelagerte ßA4-Proteine die so genannten Amyloid- Fibrillen, (große faserförmige Eiweißverbindungen). Die sogenannten Amyloid- Plaques enthalten sowohl das normale Amyloidvorläuferprotein als auch das krankhafte Abbauprodukt ßA4- Protein.  Amyloid beta-Peptide scheinen damit eine wesentliche Rolle bei der Entstehung des M. Alzheimer zu spielen. Der Nachweis und die Klonierung von Präsenilin 1 und 2 (PS1 und PS2) und die Entdeckung, dass diese den APP Metabolismus direkt beeinflussen stützte die Amyloidhypothese der Entstehung des M. Alzheimer zusätzlich. PS1 und PS2 wirken auf die g-Sekretase-Protease.  Die g-Sekretase-Protease ist ein Protein, dass am Abbau des APP beteiligt ist. Die g-Sekretase-Protease entscheidet ob das Beta-A4-Proteins an der Aminosäure 40(  Ab1–40) oder an der Aminosäure 42 (Ab1–42) geschnitten wird. Der Schnitt bei Ab-42 fördert in besonderem Maße die Krankheitsentstehung. Bei der erblichen Form scheint die Mutationen der Presenilin- Gene die vermehrte Herstellung der längeren Form der ßA4-Protein zu kodieren. Beta-A4-Proteine werden im Golgiapparat und im Endoplasmatischen Retikulum produziert, sie können dabei schon am Ort der Produktion die Zellen schädigen und eventuell sogar bereits den Zelltod herbeiführen. Es ist möglich dass das hoch  amyloidogene  ßA4-Protein1–42 so die Zelle bereits zum Absterben bringt, bevor es seine schädigende Wirkung im Extrazellulären Raum durch die Bildung der Grundlage für von Amyloidplaques entfaltet. Inzwischen wurden auch intrazelluläre Amyloidfasern bei transgenen Mäusen nachgewiesen, die die typischen krankhaften Schädigungen im Gehirn entwickeln wie Alzheimerpatienten.  Christine Wild-Bode et al, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 272,26, June 27 1997,16085–16088,  Bei Alzheimerkranken findet man eine signifikante Verminderung des Liquorspiegels an  ßA4-Protein1–42  bei gleichzeitiger Erhöhung des Liquorspiegels an Tauprotein. Eine Lumbalpunktion wird in der AD Diagnostik allerdings nur dann empfohlen, wenn sich Hinweise auf eine entzündliche Erkrankung ergeben oder wenn das Vorliegen eines Normaldruck-Hydrocephalus differentialdiagnostisch in Betracht gezogen wird. Bei dieser Gelegenheit kann dann eine zusätzliche Bestimmung des Tauproteins sinnvoll sein. Trey Sunderland, MD; Gary Linker, MD; Nadeem Mirza, MD; Karen T. Putnam; David L. Friedman, PhD; Lida H. Kimmel, MS; Judy Bergeson, MA; Guy J. Manetti; Matthew Zimmermann; Brian Tang; John J. Bartko, PhD; Robert M. Cohen, MD, PhD  Decreased -Amyloid1-42 and Increased Tau Levels in Cerebrospinal Fluid of Patients With Alzheimer Disease JAMA. 2003;289:2094-2103.   van Leeuwen FW, de Kleijn DP, van den Hurk H, Neubauer A, Sonnemans MA, Sluijs JA, et al. Frameshift mutants of beta amyloid precursor protein and ubiquitin-B in Alzheimer's and Down patients. Science 1998;279:242-7 Es bestehen weiter Unklarheiten bezüglich der Amyloidhypothese, nicht alle Menschen mit Amyloidablagerung im Gehirn hatten zu Lebzeiten eine Demenz, das Ausmaß der Ablagerungen geht nicht strickt parallel zum Ausmaß der Demenz. In der 8. Lebensdekade haben immerhin 75% der Menschen Amyloidplaques im Gehirn. Möglicherweise wird es bald möglich, die Amyloidablagerungen im Gehirn mit PET- Aufnahmen darzustellen, in wie weit dies eine Frühdiagnose ermöglicht oder die Diagnose sichern kann ist noch unsicher. Benutzt wird dazu ein Amyloid-binding agent, Pittsburgh Compound B (PIB), die bisherigen Ergebnisse lassen auf eine Verbesserung der Diagnostik hoffen. Studie zu Frühbehandlungen, bevor die Demenz klinisch relevant wird, werden dadurch möglich  (Anne M. Fagan et al., Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid A42 in humans Annals of Neurology, 59,3;  512 - 519,Kerryn E. Pike, Greg Savage, Victor L. Villemagne, Steven Ng, Simon A. Moss, Paul Maruff, Chester A. Mathis, William E. Klunk, Colin L. Masters, and Christopher C. Rowe  ß-amyloid imaging and memory in non-demented individuals: evidence for preclinical Alzheimer's disease  Brain Advance Access published on October 10, 2007 Brain 2007 130: 2837-2844; doi:10.1093/brain/awm238 [Abstract] [FREE Full Text] [PDF] A. Lockhart, J.R. Lamb, T. Osredkar, L.I. Sue, J.N. Joyce, L. Ye, V. Libri, D. Leppert, and T.G. Beach PIB is a non-specific imaging marker of amyloid-beta (Aß) peptide-related cerebral amyloidosis Brain Advance Access published on August 13, 2007  Brain 2007 130: 2607-2615; doi:10.1093/brain/awm191[Abstract] [FREE Full Text] [PDF]  )

 

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An vielen Therapiestrategien zur Verhinderung der Amyloidablagerung wird geforscht.

Eine Zeitlang galt die Impfung  mit einem synthetischem Amyloid1-42 Peptide das bei transgenen Mäusen  als erfolgreiche Behandlungsstrategie. Es wäre eine ursächliche Behandlung  gegen die Amyloid- und  Plaquesbildung, in der Forschung ist es weiter eine wesentlich therapeutische Option in der Behandlung des M. Alzheimer. Die Nebenwirkungen lassen bezüglich dieser ernsthaften Behandlungsalternative noch keine sichere Beurteilung zu. Ein Teil der geimpften Patienten hat eine Art vorübergehende Meningoenzephalitis  entwickelt. Die Antikörper die Menschen als Reaktion auf die Impfung gegen Abeta42 entwickeln wurden im Gehirn von transgenen Mäusen und Menschen mit Beta-Amyloidpathologie untersucht. Die Antikörper erkannten Beta-Amyloidplaques, diffuse Abetaablagerungen und A-Beta-Amyloidablagerungen in den Hirngefäßen. Die Antikörper zeigten keine Kreuzreaktion zu APP und auch nicht zum löslichen Abeta42. Eine Selektivität zu den vermutlich krankmachenden Strukturen scheint also vorhanden zu sein. In einer neuen Studie an 30 Patienten bewirkte die Impfung auch eine Verlangsamung der Alzheimerprogredienz. Die Patienten zeigten bei verschiedenen Tests ein langsameres Forschreiten der Demenz, auch die beiden Patienten in der Studie die eine Meningoenzephalitis entwickelt hatten, haben nach Angaben der Autoren profitiert. Hock C, 2003,  Hock C,et al 2002  Winblad B, 2003  Janus C 2003.   McLaurin 2002.Mit dem Impfstoff lässt sich verhindern, dass Amyloid-Plaques im Gehirn entstehen. Andere ähnliche Impfstoffe werden mit Sicherheit getestet werden. Einer von vielen Forschern favorisierten Hypothese zufolge ist das Amyloid eine Schlüsselkomponente der Alzheimer-Pathogenese.  Durch die Impfung entsteht eine Immunantwort, die bei Mäusen zumindest, wie berichtet, die Amyloid-Plaques im Gehirn auflöst: Antikörper binden an das Amyloid, und Mikroglia-Zellen des Gehirns beginnen, dieses Amyloid zu vernichten. Falls überhaupt  wird  es allerdings noch Jahre dauern bis ein wirksamer Impfstoff auf Rezept in der Apotheke zu haben ist. Es ist aber weiter nicht ausgeschlossen, ob nicht eine abgewandelte Impfung wirksam sein könnte. (Nature Medicine 2002; 8: 1270–75). Natürlich vorkommende Antikörper gegen bA4(1-42)- Amyloid werden in ihrer Bedeutung ebenfalls untersucht. Du Y, 2001.Die Geimpften entwickelten Antikörper, die speziell das Amyloid in den Plaques und den Blutgefäßen erkannten. Die Antikörper griffen auch nur die eine Form des Amyloids an, während sie Amyloidformen, die auch bei Gesunden vorhanden sind unbehelligt ließen. Entzündungen scheinen in der Entstehung des M. Alzheimer eine Rolle zu spielen. Menschen die wegen einer rheumatischen Erkrankung jahrelang entzündungshemmende Analgetika einnehmen müssen, haben ein geringeres Risiko an einem M. Alzheimer zu erkranken. In wie weit die Nutzen/Risikoabwägung hier langfristig zu einer vorbeugenden Behandlung führen wird, ist noch unklar aber möglich. Welche Analgetika in welcher Dosis und welchen Zeitraum in Betracht kommen ist unklar. manche neueren Ergebnisse widersprechen dem aber (JAMA 2003; 289: 2819-26ABSTRACT | FULL TEXT | PDF ). Zumindest in der Behandlung erkrankter gibt es nach dieser neuen Untersuchung wenig Hoffnung für Entzündungshemmer. Eine Behandlungsindikation mit NSAIDs besteht unzweifelhaft nicht. Lange galt die Hypothese, dass Östrogene möglicherweise das Alzheimerrisiko bei Frauen  vermindern.   Schon vor einer neuen Untersuchung galt es als zweifelhaft, ob dies den Schaden sonst aufwiegen kann. Inzwischen ist erwiesen, dass Östrogene das Risiko eher erhöhen. JAMA. 2003;289:2663-2672.ABSTRACT | FULL TEXT   Auch hohe Cholesterinspiegel scheinen in der Entstehung eine Rolle zu spielen, die Behandlung mit Statinen scheint das Alzheimerrisiko zu senken. Cholesterinreiche Ernährung fördert im Tierversuch dem M. Alzheimer ähnliche Krankheitserscheinungen im Gehirn, was sich wiederum durch Cholesterinsspiegel senkende Medikamente rückgängig machen lässt.  Wichtig ist dabei auch die räumlichen Verteilung des Cholesterins in den Schichten der zellulären Membranen im Gehirn. Die Funktionen von Rezeptoren oder Ionenkanälen werden dadurch verändert.  Für die Amyloid- Aggregation sind teilweise die Metall- Ionen Cu2+ und Zn2+  erforderlich, hier wird geforscht ob eine Behandlung mit Chelation dieser Ionen die Amyloidablagerungen verhindert. Auch an der Anwendung von Antioxidantien wird geforscht. Metaanalysen zu Antioxidantien als Schutz vor Herzkreislauferkrankungen kommen dort zu negativen Ergebnissen. Betacarotin erhöht sogar das Risiko von Gefäßerkrankungen. Ergebnisse, die eine Behandlung der Ursache der Erkrankung möglich machen, gibt es bisher für keinen der Ansätze. In wie weit die schädigende Wirkung von Homocystein hier eine Rolle spielt und die Einnahme von Folsäure zumindest für mache Menschen hilfreich ist, ist weiter Gegenstand der Forschung. Gleiches gilt für die Nutzen- Risikoabwägung bezüglich des Rotwein oder sonstigen Alkoholkonsums. Dass Aluminium eine Rolle spielt scheint weitgehend widerlegt, Alzheimerpatienten haben keine erhöhten Aluminiumkonzentrationen im Hirn oder anderswo und Aluminiumschädigungen machen andere Symptome als die Alzheimerkrankheit. Das Gleichgewicht von Azetylcholin und Noradrenalin scheint beim M. Alzheimer gestört,  die Noradrenalinkonzentration ist im Alter gegenüber der Acetylcholinkonzentration erhöht. Noradrenalin vermindert dabei die Mikrozirkulation in manchen Hirngebieten. Bis jetzt sind Acetylcholinesterase- Hemmer, Memantine und Psychopharmaka, die die Verhaltensauffälligkeiten behandeln die einzigen medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten
 

Tauprotein

Außer dem  bA4-Protein1–42  spielen Neurofibrillenveränderungen mit hyperphosphoryliertem Tau-Protein als Hauptbestandteil eine Rolle bei der Entstehung der Erkrankung.  Tau-Protein ist wichtiger Bestandteil des Zellskeletts. Das Zellskelett der Nervenzellen besteht aus einem hochgradig vernetzten System von Mikrofilamenten, Neurofilamenten und Mikrotubuli sowie spezifischen daran assozieierten Eiweißen. (Frölich et al, Kapitel Molekulare Pathologie des Lehrbuchs Demenz Einhäupl et al Herausgeb. Thiemeverlag 2002, Seite 87) Das Tauprotein hat dabei als Teil der Mirkotubuli eine wichtige Funktion im Transport von Zellsubstanzen innerhalb der Zelle, wie auch bei der Ausbildung von Dendriten.    Tauprotein ist ein Posphoprotein ist als wichtiger Teil der neurofibrillären Bündel innerhalb der Nervenzellen identifiziert worden. Die neurofibrillären Bündel  bestehen dabei aus paarigen helikalen Filamenten (PHF) aus abnorm hyperphosporyliertem Tauprotein. Beeinträchtigte Mikrotubuli stören den Golgi- Apparat. Die neurofibrillären Bündel finden sich bei der AD hauptsächlich in den Assoziationsgebieten und den Kerngebieten die am stärksten vom Krankheitsprozess beim M. Alzheimer betroffen sind.   Tauprotein läßt sich bei den Erkrankten auch im Nervenwasser nachweisen, was möglicherweise ein sicherer Nachweistest zu Lebzeiten werden wird. Die diagnostische Treffsicherheit der Liquoruntersuchungen kann durch eine Kombination der beiden Marker Tau- Protein  und b-42- Peptid verbessert werden. Das Tau-Protein kann inzwischen mit kommerziell erhältlichen ELISAs  nachgewiesen werden. Hohes tau-Protein/erniedrigtes b42-Peptid gelten heute als wertvolle Biomarker für die sporadische (nicht erbliche) Alzheimerkrankheit. Tauprotein spielt auch bei der frontotemporalen Demenz, der Pallido-ponto-nigralen Degeneration  und der progressiven supranukleären Lähmung und der primären progressiven Aphasie eine Rolle. hypothesis. Mutationen des Gens das das Tauprotein encodiert verursachen eine frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus. Bei dieser Erkrankung findet sich eine schwerwiegende  Ablagerung von Tau in den  neurofibrillären Tangles im Gehirn, aber keine Ablagerung von Amyloid. Dies bedeutet, dass auch dort wo Tau zu schwersten Erkrankungen führt die zu tödlicher Neurodegeneration führen diese nicht von sich aus zur Amyloidablagerung führt. Ein Hinweise darauf, dass die Tauablagerung bei M. Alzheimer sekundär zur Amyloidablagerung ist. Die Tauablagerung ist also eine Folge des Ungleichgewicht zwischen Bildung und Abbau bzw. sonstiger Entfernung von Amyloid. siehe auch Deborah Josefson, Lumbar punctures could be used to diagnose Alzheimer’s disease, BMJ 2003; 326: 950a. [Abridged text] [Abridged PDF] [Full text  In einer neuen Studie wurden 180 Patienten mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) untersucht, davon wurden 137 lumbalpunktiert und der Liquor untersucht.  Die Patienten bei denen das Risiko der Entwicklung einer Demenz bestand, wurden 4–6 Jahre nachuntersucht. 39 gesunde Individuen wurden als Kontrollgruppe genommen. Im Liquor (Nervenwasser) wurden die Konzentrationen von Amyloid1–42 (A 42), Gesamttaupotein und phosphoryliertes Tau (P-tau181) bestimmt.  Im Verlauf entwickelten 57 (42%) der Patienten mit MCI  eine Alzheimerdemenz, 21 (15%) entwickelten andere Formen der Demenz und 56 (41%) blieben kognitiv stabil für die beobachteten 5,2 Jahre. Eine Kombination von Gesamttaupotein und A 42 bei Aufnahme in die Studie zeigte eine Sensitivität von  95% und eine Spezifität von 83% für die frühzeitige Entdeckung einer drohenden Alzheimerdemenz bei Patienten mit MCI.  Das  relative Risiko eines Fortschreitens des MCI zu einer Alzheimerdemenz war bei Patienten mit MCI und pathologischen Konzentrationen von Gesamttaupotein und  A 42 war sehr deutlich erhöht (hazard ratio 17,7, p= 0,0001). Die Aussagekraft dieser Untersuchung war damit deutlich höher als die aller anderen Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht,  APOE Genotyp, und Plasma- Homocystein. Die Anzahl der untersuchten Patienten in der Studie war allerdings relativ klein. Zu berücksichtigen ist außerdem, dass diese Aussagekraft lediglich für Patienten mit bereits vorhandenem MCI gilt, viele Menschen mit Alzheimerpathologie entwickeln nie eine Demenz. Eine Indikation zum Screening bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung besteht bisher nicht, da es bisher auch keine entsprechenden vorbeugenden Behandlungsmethoden gibt.  Oskar Hansson et al., Lancet Neurol 2006; 5: 228–34 Neurofibrilläre Bündel sind intrazellulär eingeschlossene Körperchen paarweise umeinander gewundene Filamente in einer charakteristischen Doppel-Helix-Struktur. Sie sind Überreste von zerstörten neuronalen Mikrotubuli bestehen größtenteils aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein (Stabilisator der Mikrotubuli innerhalb der Axone). Die typischen Hirnveränderungen mit Plaques aus Ablagerungen von Beta-Amyloid, und Neurofibrillen durch intrazelluläre Aggregate des Tau-Proteins wurden jetzt erstmals auch bei einem Schimpansen nachgewiesen, der an einer Demenzähnlichen Krankheit verstorben war.Journal of Comparative Neurology 2008; 509: 259-270
 

Krankhafte Gefäßneubildungen

Eine moderne Hypothese der Entstehung des M Alzheimer ist dass dieser auf eine krankhafte Gefäßneubildung zurückgeht. Diese soll Folge einer gestörten Hirndurchblutung (Oligoämie) und von Gefäßverletzungen (durch Entzündungen) sein. Grundlage dieser Hypothese ist der Nachweis einer erhöhten Gefäßdichte in den betroffenen Hirngebieten, die Bildung von Gefäßschlingen, die Bildung von Gefäßknäueln, und der Nachweis des vermehrten Vorhandenseins von Gefäßwachstumsfaktoren, ( vascular endothelial growth factor VEGF), dem  transforming growth factor (TGF ), und dem tumour necrosis factor (TNF ). Auch andere Wachstumsfaktoren sind vermehrt vorhanden.  Die Aktivierung des Gefäßwachstums soll im Gehirn des Alzheimerkranken zur vermehrten Ablagerung von  Amyloidplaques und der Sekretion von neurotoxischen Peptiden führen, die Hirnzellen abtöten. Mikrogefäße des Gehirns findet man vermehrt in der Nähe von Amyloidablagerungen, bei Alzheimerkranken findet man in den Gefäßen vermehrt Vorstufen des Amyloids. Das Beta- Amyloid erzeugt reaktive negativ geladene Sauerstoffmoleküle die die Hirngefäße schädigen. in der Gefäßwand entsteht dann eine thrombogene Region das die Gefäßwand zur zusätzlichen Bildung von Präamyloid anregt. So kommt eine Art Teufelskreis in Gang der zum Arbsterben von Hirnzellen beiträgt. Begünstigt wird dies durch die Tatsachen dass die Hemmfaktoren für die Gefäßneubildung in der Nähe der Amyloidplaques bei Alzheimerpatienten nur in geringem Ausmaß vorhanden sind. Nach: Anthony H Vagnucci Jr, William W Li, Alzheimer’s disease and angiogenesis, Lancet 2003; 361: 605–08. Patienten, die nach dem 55. Lebenjahr einfache Schmerzmittel und Entzündungshemmer wie Acetylsalicylsäure einnehmen haben möglicherweise ein etwas geringeres Alzheimerrisiko. Je länger die Schmerzmittel eingenommen werden, um so größer ist der Profit. Mahyar Etminan, et al BMJ 2003; 327: 128.,Abstract] [Full text] [PDF]  

 

Ob die Autosomal dominant erbliche Formen der Alzheimer Demenz und die sporadischen Formen der Alzheimer Demenz, die überwiegend durch das Altern bedingt sind, ein und die selbe Erkrankung sind wird sehr unterschiedlich beurteilt. Erbliche Formen beginnen früher und haben meistens eine typische Familienvorgeschichte. Die Tabelle unten zeigt die gegenwärtig angenommene Kaskade der Entwicklung der Störung, wie sie von verschiedenen Autoren dargestellt wird.  Die Entstehung der familiären und der sporadischen Form der Alzheimerkrankheit scheint am Beginn unterschiedlich im Verlauf nivellieren sich diese Unterschiede. Es scheint sich aber um insgesamt unterschiedliche Erkrankungen mit Überlappungen zu handel- möglicherweise mit langfristig unterschiedlichen Therapien.

Schädigungskaskade

Autosomal dominant erbliche Formen der Alzheimer Demenz

sporadische  Formen der Alzheimer Demenz- Alterseffekte

Mutationen der APP oder der Presenilin 1 oder 2 Gene

 Störungen im Insulin/Kortisongleichgewicht, Störungen im Energiehaushalt, Durchblutungsstörungen, veränderte Membranzusammensetzung,  APO- E-4 Isoform des E-4 Apolipoproteins E,

Lebenslang erhöhte Produktion und Akkumulation von Aß42 (APO- E-4)

Langsam ansteigende Aß42 (APO- E-4) Spiegel im Gehirn

Ansammlung und Ablagerung von Aß42 (APO- E-4) im limbischen System und dem Assoziationscortex des Gehirns als diffuse Plaques
Aß42 (APO- E-4) Oligomere stören die Funktion der Synapsen
Aß42 (APO- E-4) bildet allmählich diffuse Plaques
Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten (Komplementfaktoren, Zytokine etc.
progressive Schädigung der Neuriten und Synapsen
oxidativer Stress, veränderte neuronale ionische Homöostase
Veränderte Kinase und Phosphatase Aktivität
Bildung von Tangles, Exitotoxizität und Apoptose

Zunehmende Funktionsstörungen der Nervenzellen und Synapsen, Nervenzellen sterben ab, verminderte Neurotransmitter

Demenz
Nach: John Hardy, Dennis J. Selkoe, The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease:
Progress and Problems on the Road to Therapeutics,  SCIENCE 353, VOL 297 19 JULY 2002

Patienten, die wegen körperlicher Erkrankungen in Allgemeinkrankenhäusern behandelt werden, leiden häufig auch unter psychischen Krankheiten. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten der Fall, deren Anteil aufgrund der demographischen Entwicklung in den nächsten Jahren deutlich ansteigen wird. Wie die Zeitschrift "Psychiatrische Praxis" berichtet, hatten in einer kürzlich durchgeführten Untersuchung über ein Drittel der Patienten auf internistischen oder chirurgischen Stationen gleichzeitig eine psychiatrische Erkrankung. Am häufigsten lag eine Demenz vor, gefolgt von depressiven Zuständen. Zwei Drittel dieser psychisch Kranken wurden mit Psychopharmaka behandelt, überwiegend von den Internisten und Chirurgen verordnet, ohne Rücksprache mit einem Psychiater. Demenzkranke Patienten somatischer Krankenhausabteilungen haben im Vergleich zu psychisch Gesunden ein 3,5fach höheres Risiko, in ein Heim aufgenommen zu werden. Dies führt zu der Frage, ob nicht auch in Allgemeinkrankenhäusern rehabilitative Maßnahmen für Demenzkranke angeboten werden sollten, um das Auftreten von Pflegebedürftigkeit zu verzögern. Eine vermehrte Kooperation zwischen psychiatrischen und somatischen Krankenhausabteilungen ist dringend geboten. Aus  Prävalenz seelischer Erkrankungen unter älteren Patienten an internen und chirurgischen Stationen.  J.Wancata,  Psychiat. Prax. 2000; 27: Nr. 4, S. 171-176.Fratiglioni L,et al1999;15:365-375. MEDLINE
 

 

Stadium

Merkmale oder Auffälligkeiten bei Morbus Alzheimer - Stadium der normalen funktionellen Entwicklung des Menschen und der Rückbildung von Funktionen und Fähigkeiten bei Morbus Alzheimer (nach  Reisberg B., S.H. Ferris, M.J. DeLeon, T. Crook:The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am. J. Psychiatry, 139, 1136-1139 (1982).)

1

keine

2

Empfundene Vergeßlichkeit bei noch normalem Untersuchungsbefund (keine Auffälligkeiten nachweisbar)

3

Von der Familie wahrgenommene Schwierigkeiten bei der alltäglichen Arbeit, beim Sprechen, in ungewohnter Umgebung; leichter Gedächtnisverlust bei der Untersuchung.

4

Vermindertes Fahr-, Zähl- und aktuelles Erinnerungsvermögen

5

Hilfe bei der Auswahl der Kleidung erforderlich; zeitliche oder räumliche Orientierungslosigkeit, zunehmende Schwierigkeiten, sich die Namen seiner Enkel ins Gedächtnis zu rufen

6

Überwachung beim Essen und der Körperpflege erforderlich, evtl. Harn- und oder Stuhlinkontinenz; zeitliche und räumliche Orientierungslosigkeit und möglicherweise Orientierungslosigkeit bezüglich Personen

7

Schwerer Sprachverlust; Inkontinenz und motorische Steifheit

Vermutlich haben auch die verschiedenen Wahnsymptome und Halluzinationen bei Alzheimerkranken eine spezielle Pathologie. Funktionelle Kernspintomographien zeigen dass bevorzugte Schädigungen des rechten dorsolateralen präfrontalen Cortex zu Defiziten im episodischen autobiographischen Gedächtnis mit anhaltenden Wahnvorstellungen über die eigenen Biographie führen können.  Alzheimerkranke mit dem Wahn bestohlen zu werden haben nach solchen Untersuchungen eine Schädigung der rechten medial- posterioren Parietalregion. Die rechte Hirnhälfte hat eine besondere Funktion in der Realitätsüberprüfung, Schäden in verschiedenen Regionen dort können in besonderem Maße zu jeweils speziellen Wahnbildungen oder sonstigen Herausbildungen von abnormen Vorstellungen führen. Neben der speziellen Pathologie spielen auch "Wunscherfüllungen" und andere Motivationen eine Rolle bei der Entstehung von Wahnvorstellungen oder Halluzinationen. Einsamkeit nach dem Tod des Ehepartners, kann beispielsweise die Halluzination, dass dieser da sei oder zu Besuch komme begünstigen.  Michael F. Shanks et al.,  Thinking through delusions in Alzheimer’s disease, Br J Psychiatry 2004 184: 193-194. [Full Text

 

Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Neurologie zu Demenz:

 

Dementia Guidelines der American Academy of Neurology

Schweiz

Andreas U. Monsch et al.,  Konsensus zur Diagnostik und Betreuung von Demenzkranken in der Schweiz, Schweiz Med Forum 2008;8(8):144–149
 

 

 

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Vortrag Wisconsin Alzheimer's Institute http://www.medsch.wisc.edu/wai/cme/page1.htm

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