Karl C. Mayer, Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Facharzt für Psychotherapeutische Medizin, Psychoanalyse

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Demenz  - Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
 

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Warum Sie bei Verdacht auf eine beginnende Demenz unbedingt zum Facharzt gehen sollten.

 

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ( CJD) und andere Prionen

Bei rasch fortschreitenden Demenzen im höheren Lebensalter in Verbindung mit visuellen oder Kleinhirnausfällen (Rindenblindheit, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, und extrapyramidalen Systems (Spastizität, Rigor, Hypo- und Hyperkinesien) sowie Myoklonien ist die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK bekannt durch BSE) auszuschließen. Für letztere spricht ein typischer EEG-Befund mit periodischen triphasischen Komplexen von Theta- und Deltawellen sowie scharfer/steiler Wellen (bei 66% der Patienten).  Unterstützt wird die Verdachtsdiagnose durch symmetrische hyperdense Areale im Striatum im zerebralen T2 gewichteten MRT (67%).  Der Surrogatmarker 14-3-3-Protein ist  im Liquor bei 94% der CJD Patienten nachweisbar. Die Spezifität ist mit 84% höher als die des EEGs. Deutsche Daten aus Göttingen: Seit 1993 bis 10/2002 wurden mehr als 1200 Patienten klinisch untersucht, bei 450 Patienten konnte neuropathologisch eine Diagnose gestellt werden. Die Inzidenz der sporadischen CJD in Deutschland liegt im Bereich von 1 Fall (0.7 - 1.38) pro Million der Bevölkerung pro Jahr. Verdachtsfälle der vCJD (neue Variante durch BSE) wurden in Deutschland bislang nicht bestätigt. Die genetische Veranlagung ist sowohl für die sporadische (lange bekannte 1/1000 000 auftretende) wie auch für die neue erworbene Form (seit BSE) bedeutsam. 10% - 15% der Fälle sind möglicherweise direkt vererbt (familiäre Form). Es gibt einen verbreiteten Polymorphismus für das menschliche Prionprotein, dabei ist an Position 129 entweder Methionin oder Valin. Bei Weißen sind ungefähr 38% homozygot für das häufigere Methioninallel, 51% sind heterozygot und 11% sind homozygot für Valin. Die große Mehrheit der Betroffenen Patienten mit der sporadischen Form sind homozygot für diesen Polymorphismus, die meisten Fälle bei denen die Erkrankung durch Hyphysenhormone (oder Hornhauttransplantationen, Stereotaxie..Inkubation 2-30 Jahre)  im Rahmen einer ärztlichen Behandlung übertragen wurde sind ebenfalls Homozygote, besonders solche aus der Valingruppe. Der schützende Effekt der Heterzygotie zeigt sich auch bei anderen Prionenerkrankungen.  Nicht jede Verletzung mit Prionenverseuchtem Material anderer Tierarten führt zur Übertragung, experimentell ist dies sogar relativ schwierig. Innerhalb der selben Spezies ist die Übertragung einfacher, der Verlauf dann auch schneller, die Inkubationszeit verkürzt. Die experimentelle Übertragung gelingt mit Hirn- Rückenmarks-, Augen-, Lungen-, Leber-, Nieren-, Milz-, und Lymphknotengewebe, zeitweise auch im terminalen Ileum. (Bei Primaten nachgewiesen, Whitley, R. J., et al.).  Bei der neuen Form scheint fast nur Hirn- Rückenmarks- Riechnervenfasern und Tonsillen, Zahnfleisch und Augengewebe sowie zeitweise auch das terminalen Ileum  infektiös zu sein. Ob eine Übertragung bei zahnärztlichen oder HNO- Untersuchungen oder Behandlungen möglich ist, ist nicht bekannt. Bis 1989 wurden Rinderhirne als Bindemittel in Hamburgern und Würsten verarbeitet.  Eine Übertragung durch Stuhlgang, Speiche, Urin oder andere Ausscheidungen ist bisher nicht nachgewiesen.  Die sporadische Variante zeigt sich in einer rasch fortschreitenden Demenz, meist mit Myoklonien. Beginn meist zwischen dem 45. und 75 Lebensjahr, am häufigsten zwischen 60 und 65 unter 30 ist die Erkrankung extrem selten. Bereits innerhalb von Wochen tritt ein akinetischer Mutismus auf, der Tod oft schon nach 2-3 Monaten. 70% sterben nach weniger als 6 Monaten. Die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankeit ( im Zusammenhang mit BSE bei Rindern) entspricht bezüglich der Symptome der natürlich vorkommenden Erkrankung Creutzfeldt - Jakob - Erkrankung Allerdings sind im Gegensatz zur CJD von dieser Krankheit bisher besonders jüngere Menschen betroffen. Der Alterdurchschnitt liegt hier bei 29 Jahren. Seit dem ersten Todesfall 1995 bis Ende 2005, sind in England 153 Menschen an dieser neuen Variante des vCJD verstorben. (http://www.cjd.ed.ac.uk ). 18 Fälle gab es in Frankreich und 12 im Rest der Welt. Die meisten starben 2000 mit 28 Todesfällen, die Inzidenz geht eher zurück. Die Inzidenz ist vergleichsweise gering, verglichen mit der Anzahl von Menschen, die kontaminiertes Rindfleisch gegessen haben
Die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankeit ( im Zusamenhang mit BSE bei Rindern) entspricht bezüglich der Symptome der natürlich vorkommenden Erkrankung Creutzfeldt - Jakob - Erkrankung  Allerdings sind im Gegensatz zur CJD von dieser Krankheit bisher besonders jüngere Menschen betroffen. Der Alterdurchschnitt liegt hier bei 29 Jahren. Insgesamt sind an dieser Krankheit nachgewiesenermaßen bisher 85 Personen in England und 4 in Frankreich verstorben (Stand: November 2000). In Großbritannien traten 28 Fälle im Jahr 2000 mit 17 Fälle im Jahr 2002 auf, die Inzidenz geht eher zurück. Diese Erkrankung ist durch Prionen (Eiweiße)übertragbar.  Hitze von 100° C, Chemikalien und vielen Desinfektionsmitteln wiederstehen sie. Sogar im Boden können sie Jahre überdauern. Es handelt sich bei den Prionen (PrPSc) um Eiweiße, die möglicherweise durch Genmutationen oder Infektion aus den körpereigenen Eiweißen (PrPC) gebildet werden. Das Gen, welches die Information für dieses Prion-Protein trägt, liegt auf dem Chromosom 20. Der Zusatz "Sc" steht für Scrapie- spezifisch, der von "C" für cellulär, also für körpereigen. Die Prionen (PrPSc) unterscheiden sich von den natürlichen Eiweißen durch eine teilweise andere Abfolge von Aminosäuren. Dadurch besitzen sie eine andere Faltung und damit eine abweichende räumliche Struktur. Über die Funktion der Prionen und den Mechanismus ihrer Infektiosiät ist bisher wenig bekannt. Es werden mehrere Theorien diskutiert. Die neue Erkrankung beginnt mit uncharakteristischen Beschwerden, wie z.B. Schlafstörungen. Nach und nach treten außerdem psychische Symptome auf, wie z.B. Wahnvorstellungen oder Halluzinationen. 9 von 10 Patienten wurden zuerst psychiatrisch vorgestellt. Bei einem Patienten soll die Erkrankung mit einem Verlust des Riechvermögens und des Geschmackssinns begonnen haben, die Prionen wurden auch in den Olfaktorischen Fasern nachgewiesen. Zusätzlich kommt es zu einem Gedächtnisverlust sowie zu neuropsychologischen Symptomen, wie Aphasie, also die Unfähigkeit sprechen zu können, oder Alexie, also die Unfähigkeit zu lesen. Die Erkrankung schreitet dann schnell voran und führt zu vielfältigen Symptomen wie: Lähmungen, Tremor, Chorea, Ataxie, Myoklonien,epileptische Anfälle und am Ende völlige Verblödung. Die Inkubationszeit beträgt vermutlich mehrere Jahre.  

Iatrogene Creutzfeldt-Jakob Erkrankungen sind bisher hauptsächlich durch Wachstumshormon von Leichenhypophysen und Dura mater von Leichen  aufgetreten. (23 Jahre war bis 1985 Dura mater und 36 Jahre Wachstumshormon so gewonnen worden). Wie andere erworbene CJ Erkrankungen durch die bovine Variante. Insgesamt sind bisher 405 dieser Fälle bekannt, sie wurden vor 1985 erworben, am häufigsten traten sie in den 90er Jahren auf und haben seit dem an jährlicher Inzidenz abgenommen. Eine Übertragung durch chirurgische  Eingriffe ist bisher nicht berichtet, eine Übertragung durch Bluttransfusionen und chirurgische  Eingriffe scheint aber für bestimmte Formen möglich. Das Risiko der Übertragung von BSE durch Bluttransfusionen ist hoch. Da von der Infektion bis zur Erkrankung ein halbes Jahrhundert an Zeit liegen kann, ist ein sicherer Ausschluss einer solchen Übertragung bisher nicht möglich. Eine Infektion über Rindfleisch benötigt länger bis zum Ausbruch der Erkrankung, als eine Infektion über chirurgische Instrumente oder Transfusionen bis zum Ausbruch der Erkrankung. Dies bedeutet, dass der durch medizinische Behandlung erkrankte Patient früher erkrankt als der Trägerpatient von dem er die Erkrankung bekommen hat (transmission barrier effect, Lancet 1999; 354:317-23.). Der Nachweis von  BSE beim lebenden Menschen gelingt am zuverlässigsten durch ein Untersuchung der Probeentnahme aus den Gaumenmandeln. Erfolgreiche Therapeutika sind in Aussicht, so dass die Diagnose bei asymptomatischen Patienten in Zukunft sinnvoll sein kann. (Lancet 2006; 368: 2061-67)  (NEUROLOGY 2006;67:389-393).

 Haywood AM. Transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1997;337:1821-1828.[Full Text],  Johnson, R. T., Gibbs, C. J. (1998). Creutzfeldt-Jakob Disease and Related Transmissible Spongiform Encephalopathies. N Engl J Med 339: 1994-2004 [Full Text]  Whitley, R. J., MacDonald, N., Asher, D. M., the Committee on Infectious Diseases, (2000). Technical Report: Transmissible Spongiform Encephalopathies: A Review for Pediatricians. Pediatrics 106: 1160-1165 [Abstract] [Full Text]  Collinge J Human prion diseases and bovine spongiform encephalopathy (BSE). Hum Mol Genet. 1997; 6:1699-1705 [Full Text], G S Jackson and J Collinge, The molecular pathology of CJD: old and new variants, Mol. Pathol., December 1, 2001; 54(6): 393 - 399. [Abstract] [Full Text] [PDF] J. Collinge PRION DISEASES OF HUMANS AND ANIMALS: Their Causes and Molecular Basis Annu. Rev. Neurosci., January 1, 2001; 24(1): 519 - 550. [Abstract] [Full Text] [PDF] Gajdusek, D.C., Gibbs, C.J.J. and Alpers, M.P. (1966) Experimental transmission of a kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature 209, 794-796. MEDLINE Masters, C.L., Gajdusek, D.C. and Gibbs, C.J.J. (1981) Creutzfeldt-Jakob disease virus isolations from the Gerstmann-Straussler syndrome with an analysis of the various forms of amyloid plaque deposition in the virus-induced spongiform encephalopathies. Brain 104, 559-588. MEDLINE, Zanusso,,G. et al (2003). Detection of Pathologic Prion Protein in the Olfactory Epithelium in Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease. N Engl J Med 348: 711-719 [Abstract] [Full Text]  

 epidemiologische Überwachung der Creutzfeldt-Jakob Krankheit in Deutschland (CJD Surveillance Unit München/Göttingen)

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Diagnostische Kriterien für die sporadische CJD
Die definitive Diagnose CJD kann derzeit nur durch Untersuchung des Hirngewebes erfolgen, und zwar durch eine neuropathologische Untersuchung einschließlich des Nachweises von PrPSc durch - immunhistochemische Darstellung mit spezifischen Antikörpern oder - durch Nachweis des PrPSc im Westernblot.
Die Diagnose wahrscheinliche CJD wird gestellt, wenn folgende Kriterien erfüllt sind: Progressive Demenz und mindestens zwei der folgenden vier Veränderungen
- Myoklonien
- Visuelle oder zerebellare Veränderungen
- Pyramidale oder extrapyramidale Dysfunktion
- Akinetischer Mutismus und typische EEG-Veränderungen (periodische scharfe Wellen) unabhängig von der Dauer der klinischen Erkrankung und/oder Protein-14-3-3-Nachweis im Liquor bei einer klinischen Krankheitsdauer bis zum Tode von unter 2 Jahren.
Die Diagnose mögliche CJD wird gestellt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind. Progressive Demenz und atypisches oder nicht vorhandenes EEG und Verlauf unter 2 Jahren und mindestens 2 der folgenden vier klinischen Charakteristika: Myoklonie, visuelle oder zerebellare Störung, pyramidale/extrapyramidale Dysfunktion, akinetischer Mutismus.

 

 

Andere Erkrankungen durch Prionen

Es handelt sich bei den Prionen  um Eiweiße, die möglicherweise durch Genmutationen oder Infektion aus den körpereigenen Eiweißen gebildet werden. Hitze von 100° C, Chemikalien und vielen Desinfektionsmitteln widerstehen sie. Sogar im Boden können sie Jahre überdauern. Das Gen, welches die Information für dieses Prion-Protein trägt, liegt auf dem Chromosom 20. Die Prionen unterscheiden sich von den natürlichen Eiweißen durch eine teilweise andere Abfolge von Aminosäuren. Dadurch besitzen sie eine andere Faltung und damit eine abweichende räumliche Struktur. Über die Funktion der Prionen und den Mechanismus ihrer Infektiosiät ist bisher wenig bekannt. Sie sind zwar überwiegend im ZNS lokalisiert, werden aber auch im Muskelfleisch gefunden.  Es werden mehrere Theorien diskutiert. Die Erkrankung beginnt mit uncharakteristischen Beschwerden, wie z.B. Schlafstörungen. Nach und nach treten außerdem psychische Symptome auf, wie z.B. Wahnvorstellungen oder Halluzinationen. Zusätzlich kommt es zu einem Gedächtnisverlust sowie zu neuropsychologischen Symptomen, wie Aphasie, also die Unfähigkeit sprechen zu können, oder Alexie, also die Unfähigkeit zu lesen. Auch bei den befallenen Tieren Verhaltens-, Sensibilitäts- und Bewegungsstörungen, Schreckhaftigkeit, Ängstlichkeit, Unruhe und Nervosität, Zähneknirschen, Speicheln, Flotzmaullecken und Flehmen, vermehrter Durst. Die Erkrankung schreitet dann schnell voran und führt zu vielfältigen Symptomen wie: Lähmungen, Tremor, Chorea, Ataxie, Myoklonien, epileptische Anfälle und am Ende völlige Verblödung. Die Inkubationszeit beträgt vermutlich mehrere Jahre- oder Jahrzehnte. Typisch sind ferner die vermehrte Bildung von Vakuolen ("Bläßchen") in den Astrozyten (Makroglia) und möglicherweise auch in den Oligodendrozyten. Durch die vermehrte Vakuolenbildung schwellen die Zellen bis zu einer kritischen Größe an und gehen dann unter. Dadurch entstehen "Löcher" im Gewebe, die insgesamt betrachtet an die löchrige Struktur eines Schwammes erinnern. Man spricht deshalb auch vom Status spongiosus. Es kann außerdem zu Veränderungen der Nervenzellen, einer Abnahme der Verschaltung der Nervenzellen (synaptische Kontakte) untereinander bis hin zum kompletten Verlust von Nervenzellen kommen. Besonders bei längerem Krankheitverlauf kann die Ablagerung von Amyloiden ("Stärkekörnern") beobachtet werden. Amyloide sind Komplexe aus Eiweißen und Zuckern (Protein-Polysaccharid-Komplex). Sie haben die Struktur kleinster Fäserchen, die sich seitlich aneinanderreihen. Sie lagern sich bevorzugt in der Nähe von Gefäßen und ab. Dadurch kommt es wahrscheinlich zu einer Beeinträchtigung des lokalen Stoffaustausches. Durch die Bindung an einen Farbstoff (Kongorot) können sie im Gewebe sichtbar gemacht werden. Diagnose anhand der neurologischen Auffälligkeiten, EEG und Kernspinbefund. Seit dem Nachweis der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) in Deutschland herrscht Besorgnis über die Möglichkeit einer Epidemie der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD). Diese tödlich verlaufende Krankheit betrifft überwiegend junge Patienten. Epidemiologische und experimentelle Beobachtungen sprechen dafür, dass die vCJD ihren Ursprung in der BSE hat. Der Übertragungsmodus, die mittlere Inkubationszeit und die Anzahl der zu erwartenden Fälle sind unbekannt. Diese Krankheit wird vorwiegend bei jungen Leuten beobachtet, das Durchschnittsalter ist um die 30, die jüngste Patientin war 14 der älteste Patient war 74. Die Betroffenen sind anfangs depressiv und ziehen sich zurück, sie haben häufig Dysästhesien oder Parästhesien. CJD-typische Symptome wie Myoklonien und Demenz treten erst später auf, CJD-typische EEG-Veränderungen werden nicht beobachtet, das MRI zeigt spezifische Veränderungen im Pulvinar. Großbritannien verzeichnete 1992 den Höhepunkt bei den BSE-Erkrankungen von Rindern. Damals wurden dort 36 000 BSE-Fälle festgestellt, heute sind es "nur noch" 800 pro Jahr. "Das Verfütterungsverbot von Tiermaterialien zeigt seine Wirkung". Auch Schafe sollen demnächst in den EU-Mitgliedstaaten auf transmissible spongiforme Enzephalopathie (TSE) getestet werden. Denn die Entstehung von BSE und der Unterschied zu TSE sei immer noch nicht vollständig geklärt; es existierten lediglich mehrere Theorien. Ein Lebendtest könnte gleichzeitig Ansatzpunkte für Tests auf die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) beim Menschen liefern. Prognosen über deren Auftreten, nachdem BSE-Erreger mit der Nahrung aufgenommen wurden, sind schwieriger als beim Rind. Es werde eine Inkubationszeit von zehn Jahren vermutet. Die sichere Diagnose ist derzeit nur durch Untersuchung des Gehirns möglich. Neue Verfahren die eine Diagnose per Bluttest ermöglichen und in Deutschland entwickelt wurden sind allerdings an der Schwelle zur Markreife.  Die neuropathologischen Veränderungen sind außergewöhnlich und zeigen ausgedehnte Ablagerungen des Prionproteins in verschiedenen Arealen des Gehirns in einer Form, wie sie bisher nur bei hereditären Fällen beschrieben sind. Zusätzlich finden sich "floride" Plaques mit einer zentralen PrP-Ablagerung, die von Vakuolen umgeben ist, wie sie bei humanen Prionkrankheiten bislang in dieser Form nicht beobachtet wurden. Man nimmt an, dass die bis jetzt in Großbritannien Erkrankten sich durch den Verzehr von erregerhaltigem Gehirn und Rückenmark infiziert haben. Andere Übertragungswege sind nicht definitiv ausgeschlossen. Die mittlere Inkubationszeit bei der Übertragung der BSE auf den Menschen ist nicht bekannt. Sie wird wohl länger sein als bei der Übertragung innerhalb einer Spezies; beim Rind sind es fünf Jahre. Sehr lange Inkubationszeiten bis zu 40 Jahren wurden bei Kuru, einer vormals in Neuguinea durch rituellen Kannibalismus übertragenen Prionkrankheit, beobachtet. Da man die mittlere Inkubationszeit und die Art der Übertragung der BSE auf den Menschen nicht kennt, ist es unmöglich, seriöse Vorhersagen über den Verlauf der vielleicht zu erwartenden Epidemie zu machen. Eine kausale Therapie der Prionkrankheiten ist bis jetzt nicht bekannt. Die Therapieforschung wird von der Pharmaindustrie vernachlässigt, da man für so seltene Krankheiten wie die humanen Prionkrankheiten keinen zukünftigen Markt sieht. Dies mag sich durch das Auftreten der vCJD ändern. "Möglicherweise sind zwar viele Menschen infiziert, befinden sich aber im präklinischen Stadium oder erkranken sogar nie". Eine Antwort darauf wird eventuell erst in 30 bis 40 Jahren zu geben sein. H.A.Kretzschmar,  BSE und die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Deutsches Ärzteblatt 98, Heft 40 vom 05.10.01, Seite A-2576. Patrick J. Bosque, Chongsuk Ryou, Glenn Telling, David Peretz, Giuseppe Legname, Stephen J. DeArmond, and Stanley B. Prusiner Prions in skeletal muscle PNAS 2002 99: 3812-3817. [Abstract] [Full Text] [PDF]

 

 

Prionenerkrankungen
Krankheit Abkürzung erkrankter Mensch/Tier
Kuru keine Mensch, Kannibalen eines Stammes in Neuguinea, dort 1% der Bevölkerung, (meist Frauen und Kinder)
Creutzfeldt-Jakob-Krankeit CJD a) Variante durch den BSE Erreger:Besonders jüngere Menschen (Hamburger??)

b) Idiopathisch: Sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD) betrifft überwiegend ältere Menschen. 

c) erblich -familiäre CJD (fCJD) Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) Fatal Familial Insomnia (FFI, tödliche familiäre Insomnie)

Traberkrankheit (Scrapie) keine Schafe
transmissible mink encephalopathy TME Nerz
Bovine spongiforme Enzepahlopathie BSE Rind Ka
chronic wasting disease CWD Elche, Hirsche
übertragbare spongiforme Enzephalopathien ohne spezielle Eigennamen bei weiteren Tierarten   Hauskatzen, arabischer Oryx, Gemse, Kudu, Antilope, Exotic Ungulate Encephalopathy: Kudu, Nyala (aufgetreten in britischen Zoos)

 

Kuru

Hirnerkrankung bei Kanibalen. Zunächst war vermutet worden, dass Kuru eine genetisch übertragbare Erkrankung sei, später stellte es sich heraus, dass es sich um eine epidemische übertragbare spongiforme Enzephalopathie ähnlich BSE oder der Creutzfeld- Jacob- Krankheit handelt. Kuru trat ausschließlich und isoliert in einer 35,000 Personen fassenden Region im Hochland von Neu Guinea auf. Von 1957 bis 2004 erkrankten mehr als  2700 Menschen, in den 50er Jahren starben jährlich mehr als 200 daran. Zu Beginn der 90er Jahre waren es noch 6 jährlich, von 1996 bis 2004 noch 11 Kurupatienten.  Betroffene litten an einer cerebellären Ataxie und einem zunehmenden Zittern das zu massiver Muskelschwäche, Dysarthrie und schließlich innerhalb eines Jahres zu Tod führt. Betroffen waren alle Altersgruppen, wie bei allen Prionenerkrankungen spielt neben der Infektion an sich die genetische Suszeptibilität eine Rolle bezüglich der individuellen Inkubationszeit und der Tatsache ob ein Mensch erkrankt. Die Inkubationszeit betrug zwischen 4 und 30, selten bis 56 Jahren, die mediane Inkubationszeit wird wie bei BSE mit 12 Jahren angegeben. Zeitweise war mehr als 1% der Bevölkerung betroffen, inzwischen ist die Erkrankung fast verschwunden. Es gibt aber immer noch vereinzelte Neuerkrankungen da zwar die kanibalistisches Totenrituale ausgestorben sind, aber durch die lange Inkubationszeit noch Menschen erkranken, die sich in den 50er Jahren infiziert haben. Der Einfluss der zivilisierten Welt führte dazu, dass viel Riten verschwanden, darunter ein "Ehrenritual, bei dem Verwandte des Toten mit ihren Händen das Gehirn des Toten für ein kanibalistisches Totenritual vorbereiteten. Ende der 50er Jahre waren die kanibalistisches Totenrituale auch in den entlegensten Gebieten von Neu Guinea nach einem kontrollierten Verbot 1954 verschwunden. Seit 1957 erfolgt eine epidemiologische Überwachung. Kuru entstand entweder durch Eindringen der Erreger durch Hautverletzungen an den Händen oder die Schleimhäute oder durch den Konsum des Gehirns der Verstorbenen. Experimentell gelang die Übertragung auf Primaten. Die doch sehr lange Inkubationszeit weckt Befürchtungen bezüglich BSE, das ja auch eine ähnliche Prionenerkrankung ist.  Gajdusek DC. Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru. Science 1977;197:943-960 John Collinge, Jerome Whitfi eld, Edward McKintosh, John Beck, Simon Mead, Dafydd J Thomas, Michael P Alpers, Kuru in the 21st century-an acquired human prion disease with very long incubation periods, Lancet 2006; 367: 2068-74
 

 

Die Chorea Huntington  ist eine autosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung. Früher wurde die Erkrankung als der erbliche Veitstanz bezeichnet.  Autosomal dominant bedeutet, dass Kinder beiderlei Geschlechts die selbe Wahrscheinlichkeit nämlich 50% haben, das Gen zu erben. Da die Penetranz sehr hoch ist, erkrankt fast jeder Genträger, dies bedeutet, dass durchschnittlich die Hälfte der Kinder von Betroffenen erkranken. Seit 1993 ist ein Gennachweis möglich. Im Gegensatz zu manchen anderen Erbkrankheiten ist der Nachweis relativ einfach,  für die Diagnose der Huntington-Krankheit ist bereits ein einziger PCR-Ansatz (Polymerasekettenreaktion =PCR) ausreichend. Das Erkrankungsrisiko von bisher Angehörigen Choreaerkrankter, die bisher keine Symptome zeigten und eine sichere Aussage dass es sich wirklich um eine Chorea Huntington handelt sind damit möglich.  Die Vorhersage einer schweren, schicksalhaft verlaufenden Erkrankung bei noch gesunden Menschen ohne Symptome stellt eine erhebliche psychische Belastung dar.  Eine genetische Beratung auf freiwilliger Basis wird  in der Regel vor allem jüngeren Patienten im gebährfähigen Alter empfohlen, ist aber auch bei älteren Betroffenen oft sinnvoll.  Aus ethischen Gründen werden Risikoperson  erst nach Vollendung des 18. Lebensjahres mit deren Einverständnis getestet. Eine pränatale Diagnostik aus Fruchtwasserzellen ist möglich. Die Genanalyse ist auch die sicherste Methode die Erkrankung zu diagnostizieren. Ursächlich wurden 1993 CAG-Triplet Wiederholungen im Huntington-Gen auf dem Chromosom 4 gefunden. Normalpersonen haben an dieser Stelle 10-30 CAG-Triplet Wiederholungen, Erkrankte haben über 36 manchmal sogar über 60  CAG-Triplet Wiederholungen. Je mehr  CAG-Triplet Wiederholungen umso früher beginnt die Erkrankung und umso schlimmer verläuft sie. Bei in jüngerem Alter erkrankten  Patienten ist damit auch die Prognose schlechter, sie sterben auch früher an der Erkrankung.  Bei der Vererbung kann sich die Tripletzahl verändern. Dies bedeutet dann auch, dass sich das Erkrankungsalter der Kinder ändert. Außer den  CAG-Triplet Wiederholungen gibt es auch andere Erbfaktoren, die das Erkrankungsalter beeinflussen. Es gibt sehr seltene Krankheitsbilder, die man klinisch nicht von einer Chorea H. unterscheiden kann und die nicht auf diese CAG Triplet Wh am Chromosom 4 zurückgehen.  Das Produkt des Huntington-Gens ist ein Protein das Huntingtin benannt wurde. Protein ist bei Huntington-Patienten verändert. CAG Triplet Wh kodieren den Einbau von Glutamin.  Es soll dabei im Huntingtin zu einer Expansion von Polyglutamin (polyQ) kommen. Bei der Pathogenese der C. Huntington kommt es zur Bildung neuronaler Einschlüsse mit abnormer Regulation der Transkription und Signaltransduktion. Eine Überexpression von CIP4 verursacht den frühzeitigen Zelltod striataler Neurone (mit entsprechender im Bild sichtbarer Atrophie). Es besteht auch eine Atrophie des Nucleus caudatus. Lange war strittig gewesen, ob die abnormen Ablagerungen der PolyQ- Aggregate nur ein Epiphänomen der Erkrankung sind, inzwischen ist aber eindeutig, dass sie für die Zellkerne toxisch sind und zum absterben der Nervenzellen führen. Pharmakologische Behandlungen die diese Aggregate verhindern werden vermutlich in den nächsten 5-10 Jahren eine Behandlung der Erkrankung möglich machen. Moderne Theorien zur Pathogenese zeigen dabei insgesamt zwar genetisch einen anderen Startpunkt, die Ablagerungen sind chemisch anders als beim M. Alzheimer, dennoch ähneln sich die Pathogenesen.  Leichte psychotische Symptome, depressive oder somatoforme Symptome können der Entwicklung der Chorea um bis zu 10 Jahre vorausgehen, Aufmerksamkeitsstörungen, Störungen der Exekutivfunktionen (Planen und Organisieren) gehen der Bewegungsstörung in der Regel voraus.  Unter einer choreatischen Bewegungsunruhe versteht man dauernde, schnelle Kontraktionen, die regellos in wechselnden Muskeln und Muskelgruppen mit gewisser distaler Betonung auftreten. Sie können sehr diskret sein und wie ,,Verlegenheitsbewegungen" aussehen, im Gesicht als Schmatzen und Grimassieren imponieren, oder auch als sehr grob ausfahrende Bewegungsstörungen sich auswirken. Es handelt sich dabei um unwillkürliche, plötzliche, rasche, unregelmäßige und nicht vorhersehbare Bewegungen der Extremitäten, des Gesichtes, des Halses und des Rumpfes. Die Bewegungen können sowohl in Ruhe als auch während willkürlicher Bewegungen auftreten. Sie nehmen in der Regel an Intensität durch Stress zu und sistieren weitgehend in tiefen Schlafstadien.  In Europa liegt die Prävalenz der Erkrankung bei 5-10  Erkrankten auf 100 000 Einwohner, in Deutschland geht man von 6- 8000 Betroffenen aus. Die Erkrankung kann schon früh beginnen, meist mit  30-40 selten auf mit 50 Jahren oder später. In 6% liegt der Beginn  dem 21. und in  28% nach dem 50. Lebensjahr und in 15% nach dem 60. Lebensjahr. In wenigen Fällen beginnt die Erkrankung schon im Kleinkindes oder Jugendalter und manchmal soll sie erst im hohen Alter auffallen. Möglicherweise werden viele der letzteren Fälle nicht erkannt. (M. Jähnel Der Nervenarzt, 2001 - 72:227-230).  Je später der Krankheitsbeginn um so besser ist in der Regel der Krankheitsverlauf mit milden Symptomen und umgekehrt. Die Form die im Jugendalter beginnt (10x seltener) ist seltener, wird zwar auch  autosomal-dominant vererbt, allerdings erben 80-90% derer die schon als Jugendliche erkranken,  die Erkrankung von den Vätern.  Am Anfang besteht oft eine motorische Unruhe, die Bewegungen werden ungeschickt, die Kranken sind vermehrt reizbar. später treten dann unerwartete abrupte Bewegungen zunächst distal betont und dann  generalisiert auf. Es folgen dystone Symptome, eine Bradykinesie; Gedächtnis- und Merkfähigkeitsstörungen; eine progressive Störung von Antrieb, Auffassung, Affekt und Denken. Meist bestehen deutliche Einbußen der exekutiven Funktionen (Konzeptbildung, Ordnung und Planung) Im MRT findet sich eine Atrophie des Putamens und des Nucleus caudatus, im PET ein Hypometabolismus v. a. in striatalen, frontalen, frontotemporalen und temporookzipitalen Regionen. Depressive und psychotische Syndrome sowie Persönlichkeitsveränderungen vor dem Beginn der charakteristischen Bewegungsstörungen sind häufig. Es bestehen immer choreatiforme Bewegungsstörungen,  Verhaltensauffälligkeiten, und eine demenzielle Entwicklung. Epileptische Anfälle kommen ebenfalls vor.  Bei Chorea Huntington kann die Wesensänderung und die beginnende Demenz den choreatischen Bewegungsstörungen um viele Jahre vorausgehen. Die Unterscheidung der Bewegungsstörung von Dyskinesien durch Neuroleptika kann schwierig sein. Verwechslungen mit psychogenen Störungen kommen immer wieder vor. (Modestin Der Nervenarzt, 1999, 70:842-846)  Eine Behandlung der Ursache ist bisher nicht möglich. In Tierversuchen (mit allerdings nur sehr eingeschränkt übertragbaren Ergebnissen) zeigten sich verschiedene Substanzen erfolgreich in der Eindämmung der Progredienz der Erkrankung (Minocyklin,  Histondeazetylase-Inhibitoren wie Suberoylanilidehydroxaminsäure (SAHA)) usw. Viele Substanzen wurden beim Menschen eingesetzt (Memantine, diverse Vitamine, Nimodipin, Lamotrigin, Piracetam, a- Liponsäure...) eindeutige Erfolge fehlen bisher. Sicher ist, dass ein Gewichtsverlust die Erkrankung verschlechtert, weshalb die Kranken sich eher hochkalorisch ernähren sollen.  Es bleibt  bisher sonst nur die Behandlung der Symptome. Sulpirid und Tiaprid (atyp. Neuroleptika, die enstprechende Nebenwirkungen haben können) sind gegen die Chorea wirksam und gut verträglich, alternativ Tetrabenazin (kann Depressionen auslösen). Als Dosierungen werden in den Leitlinien genannt: Tiapridex 3 x 100 mg bis 4 x 300 mg/ Tag; .Tetrabenazin 3 x 25 mg bis 3 x 75 mg/Tag; Sulpirid 400 - 600 mg/ Tag, selten Clozapin bis 150 mg/Tag)  Sulpirid hat den Vorteil, dass es häufig auch gegen die bei den Kranken vorhanden begleitenden Depression wirkt. Selten muss auch mit stark wirkenden Neuroleptika wie Haloperidol noch behandelt werden, wenn Sulpirid, Tiaprid, und Tetrabenazin keine ausreichende Linderung erbringen. Rilutek ist bisher in seiner Wirkung nicht erwiesen und kann nur in Studien eingesetzt werden.  Die HD weist klinisch viele Ähnlichkeiten mit der Choreoakanthozytose (CA) auf, die durch Blutausstrich ausgeschlossen werden sollte. Das McLeod-Syndrom und Chorea-Akanthozytose verursachen ähnliche Bewegungsstörungen, es handelt sich  um 2 extrem seltene Erkrankungen mit progredienter Degeneration der Basalganglien. Persönlichkeitsveränderungen, Verhaltensauffälligkeiten und abnorme psychopathologische Befunde bestehen auch bei etwa zwei Drittel der Patienten mit Chorea-Akanthozytose. Sie können ein antriebsarmes, apathisches Syndrom mit Bradyphrenie zeigen,aber auch hyperaktiv, reizbar, ablenkbar und affektlabil sein. (Danek, Der Nervenarzt 2002 - 73:564-569)  Huntington Study Group Management guidelines and care pathways developed by the Scottish Clinical Research and Audit Group  Gene, Clinics profile on Huntington's disease  Deutsche Huntington Hilfe Huntington´s Disease Society of America,  Hereditary Disease Foundation, Huntington Society of Canada, HD Association of England and Wales, HD Association of Ireland, Northern Ireland HD, HD Association of Western Australia, International Huntington Association, Scottish Huntington's Association, the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) Leitlinie der DGN Chorea  S. Holbert, A. Dedeoglu, S. Humbert, F. Saudou, R. J. Ferrante, and C. Neri, Cdc42-interacting protein 4 binds to huntingtin: Neuropathologic and biological evidence for a role in Huntington's disease, PNAS, March 4, 2003; 100(5): 2712 - 2717. [Abstract] [Full Text] [PDF] Herwig W. Lange; Morbus Huntington - Klinik, Diagnose und Therapie psycho 28 (2002) 479-486, sehr ausführliche ständig aktualisierte Literaturübersicht bei Online Mendelian Inheritance in Man  humangenetische Beratungsstellen: Adressen auf den Internetseiten des Berufsverbandes Medizinische Genetik e.V.  Gillian Bates,  Huntingtin aggregation and toxicity in Huntington's disease,  Lancet 2003; 361: 1642-44N. Mahant, E.A. McCusker, K. Byth, and S. Graham, Huntington's disease: Clinical correlates of disability and progression Neurology 2003 61: 1085-1092. [Abstract]


 

 

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