Biologie der Depression

Störungen des circadianen (Tagesverlaufs-) Rhythmus findet man häufig bei depressiven Menschen. Obwohl viele vermuten, dass es sich hierbei um eine der wichtigsten biologischen Faktoren bei der Depressionsentstehung handelt, konnte dies bisher noch nicht sicher bewiesen werden. Der Nukleus suprachiasmatius (SCN) ist der Schrittmacher des circadianen Rhythmus bei Säugetieren. Arginin- Vasopressin (AVP) ist eines der wichtigsten Neuropeptide in diesem Kerngebiet. Bei depressiven Patienten ist die Zellzahl der AVP-IR (immunoreaktive Neurons) im SCN um mehr als die Hälfte höher als bei Kontrollpersonen während AVP-mRNA um die Hälfte verringert ist. (Zhou et al)

Da manche der biologischen Veränderungen möglicherweise zukünftig eine Vorhersage erlauben, welche Behandlungsmethode dem speziellen Patienten am ehesten hilft bleiben die Entwicklungen der Forschung diesbezüglich interessant.

Biochemische Hypothesen der Depression

· Katechcholamin-Hypothese (Schildkraut, 1965):

funktionale Defizite des Noradrenalin führen zu Depression, Reserpin kann Depressionen auslösen

· Ursprünglich: Katecholamin-Mangel-Hypothese: bei Depressiven geringere Menge des Noradrenalin-Stoffwechselproduktes MHPG im Liquor aber auch in der Peripherie. Katecholamindepletion durch Gabe von 7 α-Methyltyrosin, einem Hemmer der Tyrosinhydroxylase, führt zu einem vorübergehende Auftreten einer depressiven Symptomatik

· Neuere Arbeiten: Aktivierter Locus Coeruleus während der Depression (=Noradrenalin-Syntheseort)

· depressive Symptome verschwinden (im Tierversuch) bei Applikation von NA-Agonisten in den Locus Coeruleus

· teilweise erniedrigte Konzentrationen von 3-Methoxy-4-Hydroxy-Phenylglykol (MHPG), dem wichtigsten Noradrenalinmetaboliten, im Liquor, Plasma und Urin depressiver Patienten

· Serotonin-Hypothese (Coppen, 1967):

· Mangel an Serotonin ist Ursache der Depression.

Antidepressiva mit Wiederaufnahmehemmung von
Serotonin im synaptischen Spalt sind wirksam

Tryptophanmangeldiät kann bei depressiven Patienten, die mit einem SSRI vorbehandelt wurden eine vorübergehende erneute depressive Symptomatik auslösen

Die Liquorkonzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure, dem wichtigsten Metaboliten von Serotonin, ist bei depressiven Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden erniedrigt, andere Studien zeigen erniedrigte 5-Hydroxyindolessigsäure,-Spiegel im Liquor bei autoagressivem Verhalten, Suizidversuchen oder Suiziden

· Dopaminmangel

· Das dopaminerge Belohnungssystem spielt eine wichtige Rolle für Motivation und Verhaltensverstärkung. Depressive Patienten mit Verlangsamung haben einen reduzierten
Dopaminumsatz in den mesolimbischen dopaminergen Neuronen, eine verminderte Sensitivität zentraler Dopaminrezeptoren sowie
als Ausdruck einer erniedrigten intrasynaptischen Dopaminkonzentration eine erhöhte striatale IBZM-Bindung Ím SPECT, Depressive Symptome treten bei M. Parkinson gehäuft auf. Antipsychotika mit D2-Blockade können depressiv machen, Dopaminrezeptoragonisten können antidepressiv wirken.

· adrenerge-cholinerge Ungleichgewichtshypothese (Jankowsky et al., 1972)

· Depression: cholinerge Überschuss

· Manie: adrenerger Überschuss

· aber: widersprüchliche Ergebnisse -> Einfluss von AcH auf HPA gibt es, pathogenetische Bedeutung ist unklar

· Prä- und postsynaptische Rezeptorveränderungen:

· Hinweise: verzögerter Wirkeintritt der Antidepressiva, neue Antidepressiva, reduzierte GH Freisetzung bei Depressiven

· endogene Depression: postsynaptische Aminostoffwechselstörung (erniedrigte Rezeptorsensitivität)

· neurotische Depression: präsynaptische Störungen (Defizit bei Bildung der Neurotransmitter)

Dass serotonerge Verbindungen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Depressionen spielen ist unstrittig.. Nachgewiesen sind bei Menschen mit Depressionen erniedrigte Serum Tryptophanspiegel, erniedrigte Serotoninspiegel im Liquor, eine verminderte Aufnahme von Serotonin in die Blutplättchen. Bildgebende Verfahren zeigen in vielen Gehirngebieten eine erhebliche Verminderung der serotonergen Funktion. Besonders interessant ist eine Veränderung des Serotonintransporters (5-HTT). Hier greifen die Serotoninreuptake- Hemmer an. Das menschliche Gen des 5-HTT ist auf dem Chromosom 17q11.1-q12 identifiziert, zumindest 2 verschiedene Varianten davon sind bekannt geworden. Eine kurze Form, führt zu einer niedrigeren Re-uptake Aktivität. Diese Varianten beeinflussen die Transskripitonsaktivität und die 5-HTT Funktion. Menschen mit der kurzen Form zeigen in Studien einen höheren Neurotizismus, definiert als höhere Angstpegel, Feindseeligkeit und Depression als Menschen mit der langen Form des Gens. Diese Befunde wurden allerdings nicht von allen Untersuchern in anderen Untersuchungen bestätigt. Tryptophan ist die Vorstufe von Serotonin. Experimentell lässt sich durch Gabe eines Aminosäuregemisches in dem Tryptophan fehlt, der Tryptophanspiegel bei Versuchspersonen absenken. Nur ein kleiner Teil von Versuchspersonen reagiert auf eine solche künstliche Absenkung des Tryptophanspiegels mit depressiven Symptomen. Möglicherweise spielt dabei die genetische Variation in der 5-HTT Funktion eine Rolle.

Das Hirnbelohungssystem (brain reward system) besteht aus verzweigten Neuronenverbindungen, die das Verhalten im Sinne einer Belohnung beeinflussen und dabei Zustände mit Euphorie Freude, Wohlbefinden aber auch Motivation erzeugen. Das mesolimbische dopaminerge System ist dabei am besten untersucht. Das Hirnbelohnungssystem spielt auch eine wesentliche Rolle beim Abhängigkeitspotential von Nikotin, Kokain, Heroin und Amphetamin, diese Substanzen stimulieren das Hirnbelohnungssystem. Manche Untersucher gehen davon aus, dass Veränderungen im Hirnbelohnungssystem auch bei Depressionen eine Rolle spielen. Neuroanatomisch scheint dabei das mesolimbische System mit dem Nucleus accumbens eine wesentliche Rolle zu spielen. In Abhängigkeit von der Schwere der Depression scheinen dabei Menschen besonders stark auf den belohnenden Effekt von Amphetaminen anzusprechen. Möglicherweise lassen sich diese Erkenntnisse für dopaminerge Medikamente in der Behandlung von Depressionen nutzen. Andererseits kann dieser Mechanismus auch erklären, warum Menschen mit Depressionen ein erhöhtes Risiko haben an einer Nikotinabhängigkeit oder Drogenabhängigkeit zu erkranken. Die Anhedonie eines der wichtigsten Symptome der Depression entsteht vermutlich durch eine Transmitterdysbalance im dopaminergen Verstärkungssystem. Frontobasale Veränderungen sind hier wesentlich.

Daneben spielen auch andere Transmitter eine Rolle bei der Entstehung der Depression. Angenommen wird eine solche Rolle beispielsweise für das Glutamaterges System, das GABAerge System und neuroaktive Steroide, das Tachykininsystem, Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-System, das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System, Östrogen und Progesteron. Ursache und Wirkung lassen sich dabei nicht immer trennen. Sicher ist aber, dass noch viele Optionen für das Verständnis von depressiven Verstimmungen offen sind und damit auch Therapieoptionen in der Entwicklung von Medikamenten mit neuen Wirkansätzen bestehen.

Nach einer neuen Studie scheinen Östrogenpflaster Wechseljahrsdepressionen nachhaltig zu bessern. Die Zusammenhänge zwischen Hormonen und Stimmung bleiben aber weiter komplex. Dass der Hormonspiegel einen Einfluss auf die Stimmung hat, ist unzweifelhaft. Allein die Zusammenhänge sind kompliziert und weiter nicht endgültig geklärt. Sicher ist, dass die Wechselwirkung in beide Richtungen besteht. Auch Depressionen beeinflussen den Hormonspiegel. Das Ausbleiben der Regel oder deren Verschiebung wird oft schon von Stimmungsschwankungen, die bei weitem noch keine psychiatrische Diagnose rechtfertigen verursacht. Wo man nun in der Behandlung depressiver Störungen im Zusammenhang mit Hormonschwankungen seinen Schwerpunkt legt, ist nach der bisherigen Studienlage zu Gunsten der Antidepressiva entschieden. Hormone zur Behandlung der Depression in den Wechseljahre - eine neue Studie lässt hoffen. Manche Studien behaupten, dass bei bis zu 30% der Frauen in den Wechseljahren depressive Symptome auftreten, die eine psychiatrische Diagnose rechtfertigen. Dass Östrogene in den Wechseljahren das Wohlbefinden verbessern, wird vielfach berichtet. Studien zur Behandlung der Depression in den Wechseljahren mit Östrogenen haben bisher widersprüchliche Ergebnisse erbracht. Insbesondere die Einnahme als Tablette oder die Gabe von bei Stuten gewonnenem Östrogen, hatte sich als unwirksam oder gering wirksam erwiesen. Eine neue Studie bei 50 Frauen in den Wechseljahren mit unterschiedlichen Formen von Depressionen zeigte eine hohe Ansprechrate für eine Östrogenbehandlung mit einem Pflaster. Insgesamt 68% der mit Östrogenen behandelten Frauen erfuhren im Laufe der 12- wöchigen Behandlung eine Besserung, nur bei 20% der mit einem Placebopflaster behandelten trat eine Besserung ein. Dies offensichtlich unabhängig davon ob typische Wechseljahrsbeschwerden wie Hitzewallungen oder ähnliches vorlagen. Für Östrogenbehandlung mit einem Pflaster liegen auch andere kleinere Studien vor die auf eine Wirksamkeit hinweisen. Interessant ist bei der neuen Studie vor allem, dass der Profit auch nach dem Absetzen des Pflasters nach 12 Wochen anhielt, obwohl andere körperliche Wechseljahrsymptome wieder auftraten. Höhere Dosen scheinen besser wirksam zu sein. Hauptsächliche Nebenwirkung waren spontane Blutungen. In einer anderen Studie zu pflanzlichen Hormonen in der Behandlung der Hitzewallungen schnitten diese in etwa genauso gut ab wie eine Scheinbehandlung mit Plazebo, allerdings kam es auch unter Plazebo zu einer Besserung während der 12 wöchigen Studiendauer. Tice et al; 2003; Wie sieht die Datenlage in anderen hormonellen Umbruchsituationen bei Frauen aus? Nach manchen Untersuchungen entwickeln 10% aller Gebährenden eine Wochenbettdepression. Im Wochenbett kommt es zu einem steilen Abfall des Progesterons um den Faktor 1000 innerhalb weniger Tage nach der Geburt, weniger deutlich für Östrogene. Für langwirksame synthetische Progesteronspritzen (Dreimonatsspritzen zur Verhütung nach der Geburt) ist bei der Wochenbettdepression entschieden, dass diese die Depression verschlechtern. Eine Verhütung mit diesen Medikamenten ist deshalb bei einer Depression zu vermeiden. Hochdosierte Östrogene zeigten in einer anderen Studie eine geringe Wirksamkeit bei der Wochenbettdepression. Bisher gilt deshalb, dass bei Wochenbettdepressionen wenn Antidepressiva nicht ausreichend wirken, ein Versuch mit der Hinzugabe von Östrogenen sinnvoll sein kann. Bisherige Studien zur Wochenbettdepression müssen allerdings in soweit relativiert werden, als neuere Studien darauf hinweisen, dass Depressionen in der Schwangerschaft häufiger sind, als im Wochenbett. So wurde in einer jetzt veröffentlichten Studie an der über 14000 schwangere Frauen teilnahmen in der 32. Schwangerschaftswoche bei 9.1% der Frauen eine Depression festgestellt, hingegen nur bei 1,6% 8 Wochen nach der Geburt. Depressionen in Wochenbett sind zwar damit nicht selten geworden, sie sind aber in der Schwangerschaft offensichtlich häufiger als nach der Geburt. Die Schwere und die Art der Depression unterscheiden sich während der Schwangerschaft und nach der Geburt nicht. Letztere Daten relativieren die Bedeutung der Östrogen bzw. des Hormonabfalls am Ende der Schwangerschaft für die Entstehung von Depressionen. Schwangerschaft wie Geburt sind unzweifelhaft auch Stressoren im Leben einer Frau die auch aus psychischen Gründen die Entstehung einer Depression begünstigen können. Bei sog. prämenstruellen Syndromen scheinen Antidepressiva wirksamer als Hormone. Hormone sind dort nur bei geringen Beschwerden oder als Zugabe gerechtfertigt. Fazit: Die geringe Fallzahl der aktuellen Studie rechtfertigt noch keine allgemeine Therapieempfehlung für depressive Frauen in den Wechseljahren. Die Datenlage zu Antidepressiva ist deutlich besser. Dieser Studie werden aber mit Sicherheit weitere größere folgen. Die Unterschiede im Ansprechen der verschiedenen Hormonzubereitungen machen weitere Untersuchungen zum optimalen Hormonpräparat notwendig. Dennoch gibt die neue Studie für Frauen in den Wechseljahren neue Hoffnung auf erweiterte Behandlungsmöglichkeiten. Einen Versuch mit einem Östrogenpflaster kann es auch heute schon wert sein. Zu den Risiken einer Hormonbehandlung siehe unter prämenstruellem Syndrom

Depressionen bei den Eltern verdoppeln etwa das Risiko einer Depression bei den Kindern. Wie bei manchen neurologischen Erkrankungen gibt es in der Vererbung eine Tendenz, dass die Depression bei den Kindern und Enkeln früher auftritt. Die Kinder von Menschen, die unter Depressionen leiden sollten deshalb

sorgfältig aber ohne übertriebene Ängste zu erzeugen auf Hinweise für die Entwicklung einer depressiven Störung beobachtet werden. Die Entschlüsselung der für Depressionen ursächlichen Gene steht erst am Anfang. Bekannt ist inzwischen, dass Mutationen des Gens P2RX7 können die Anfälligkeit für Depressionen bei Menschen und im Tierversuch steigern können. Stresshormone vermindern die Aktivität dieses Gens und können so bei entsprechender Veranlagung auslösend sein. Aus den Erkenntnissen der Genetik werden sich zukünftig wahrscheinlich neue Therapieoptionen ergeben. In einer Studie in der 568 als Kleinkinder und Säuglinge adoptierte Jugendliche mit 416 nicht adoptierten Jugendlichen verglichen wurden, zeigte sich die Depression der leiblichen Mutter als hauptsächlicher Risikofaktor für eine Depression oder eine Störung der Impulskontrolle, während die Depressionen der Väter und die Depression der Adoptiveltern keinen Einfluss auf die Häufigkeit solcher psychischer Störungen hatte, mit Ausnahme von ADHS bei adoptierten Jugendlichen.
Erin C. Tully, An Adoption Study of Parental Depression as an Environmental Liability for Adolescent Depression and Childhood Disruptive Disorders .Am J Psychiatry 2008; 165:1148–1154 Weissman M, Wickramaratne P, Nomura Y,Warner V,Verdeli H, Pilowsky D, Grillon C, Bruder G: Families at High and Low Risk for Depression: A 3-Generation Study. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 29–36. Nicholas Barden et al., Analysis of single nucleotide polymorphisms in genes in the chromosome 12Q24.31 region points to P2RX7 as a susceptibility gene to bipolar affective disorder , American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics Volume 141B, Issue 4 , Pages 374 - 382

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Biologische Faktoren bei der Entstehung von Depressionen

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