Medikamente- Antiepileptika eine kurze Übersicht

Antiepileptika (AE) sind Medikamente, die die Häufigkeit oder die Schwere von Anfällen bei Menschen mit einer Epilepsie vermindern. Mit ihnen behandelt man das Symptom Anfälle, nicht die zugrunde liegende Erkrankung, die für die Anfälle verantwortlich ist. Ziel ist die Lebensqualität möglichst weitgehend zu verbessern in dem man die Anfälle verhindert und möglichst wenig Nebenwirkungen verursacht.  Voraussetzung für die Behandlung ist eine genaue Diagnose des epileptischen Syndroms, da nicht alle AE bei allen Syndromen wirken. Manche AE werden auch bei anderen Erkrankungen oder Symptomen eingesetzt. Beispielsweise Topiramat zur Vorbeugung der Migräne, Lamotrigin  , Carbamazepin, Valproinsäure zur Vorbeugung bei manisch depressiven Erkrankungen, Carbamazepin, Phenytoin bei der Trigeminusneuralgie, Gabapentin, Pregabalin bei der Behandlung der Missempfindungen und Schmerzen bei Polyneuropathie, Phenobarbital bei essentiellem Tremor ...... Bei einer Mehrzahl von etwa 70% aller Epilepsiepatienten kann mit einer medikamentösen Therapie Anfallsfreiheit erreicht werden. Hierzu muss aber die jeweilige Epilepsieform richtig diagnostiziert und das entsprechend günstigste Medikament ausgewählt werden. Wichtig ist auch, dass dieses Medikament in adäquater Dosierung eingesetzt wird, d.h. es muss einen ausreichenden Schutz vor Anfällen gewährleisten ohne dass Nebenwirkungen auftreten.  Jedes Antiepileptikum kann nur optimal wirken, wenn es hoch genug dosiert ist. Es gibt keine allgemeingültigen Höchstdosen, die Zieldosis hängt allein an dem Verhältnis von klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit ab. Ähnliches gilt auch für die vom Labor übermittelten Normwerte für Blutspiegel.  Vergleichsstudien zeigen bisher wenig Wirksamkeitsunterschiede zwischen verschiedenen Medikamenten.  Nebenwirkungen sind bei Behandlung mit einem Medikament (Monotherapie) geringer als bei Behandlung mit mehreren Medikamenten (Polytherapien). Wenn mit dem ersten Medikament keine Anfallsfreiheit erreicht wird, versucht man deshalb meist mit einem zweiten Medikament in Monotherapie Anfallsfreiheit zu erreichen. Erst dann kommt die Kombination verschiedener Medikamente in Betracht. Ausnahme ist, wenn mit dem ersten Medikament 90% der Anfälle ausbleiben, dann kann von vorneherein ein Versuch mit einer Kombination sinnvoll sein.

Ob jemand auf Antiepileptika anspricht zeigt sich meist schon beim ersten korrekt ausgewählten AE. Die Chance nach erfolgloser Therapie mit dem 2. AE anfallsfrei zu werden ist bereits deutlich geringer (13%9 und reduziert sich beim weiteren Versuchen weiter.   Jede Behandlung mit einem Antikonvulsivum (Antiepileptikum) ist eine Langzeitbehandlung, bei der eine regelmäßige und gründliche Kontrolle und Einstellung indiziert ist. Dem Patienten muss die Bedeutung der regelmäßigen Einnahme erklärt werden, da eine unregelmäßige Einnahme gefährlicher als keine medikamentöse Behandlung ist (Delank, 1988). Der epileptische Anfallstyp muss, um eine adäquate Einstellung gewährleisten zu können, möglichst genau bestimmt werden. Die Einstellung soll schleichend mit geringer Steigerung, bis zu einer üblicherweise wirksamen Dosierung erfolgen. Wie schnell die Dosis gesteigert werden kann hängt vom Medikament ab. Sollte die gewünschte Wirkung ausbleiben, wird die Dosierung weiter bis zur Wirksamkeit oder bis toxische Erscheinungen auftreten, gesteigert. Um diese zu erfassen sind gegebenenfalls Blutbildbestimmungen, Thrombocyten- und Leberwerte etc., heranzuziehen. Erst bei entsprechenden Nebenwirkungen erfolgt eine (schleichende) Umstellung auf ein anderes Medikament. Monotherapien (nur ein Medikament) werden Kombinationstherapien vorgezogen. Ein langsames Absetzen der Medikamente kommt erst nach 2-5 Jahren nach der Anfallsfreiheit in Betracht.

Carbamazepin und Valproinsäure sind in Deutschland noch die am häufigsten verwendeten (Standard-) Medikamente. Es  gibt aber inzwischen eine Vielzahl von Antiepileptika die unterschiedliche Indikationen und Nebenwirkungen haben. Bis zu 65 % der Patienten werden unter Monotherapie anfallsfrei, unter Kombination entsprechend mehr, leider nicht alle Kranken. Der Start einer medikamentösen Behandlung sollte immer eine Monotherapie sein, das heißt eine "Ein-Medikament-Behandlung", die mit Hilfe von EEG und Messung des Medikamentenspiegels kontrolliert wird. Da in frühen Stadien noch etwa 70% der epilepsiekranken Patienten durch die medikamentöse Behandlung anfallsfrei werden können, mit fortschreitender Erkrankungsdauer jedoch eine Chronifizierung droht, ist es nötig, von Anfang an wirkungsvolle Medikamente einzusetzen. Ob eine  frühzeitige und möglichst vollständige Anfallskontrolle den Verlauf wirklich günstig beeinflusst, ist immer wieder Gegenstand der Diskussion. Die Vorbeugung von Anfällen nach einer akuten Hirnschädigung, scheint den langjährigen Verlauf bisher nicht eindeutig positiv beeinflussen zu können. Vieles spricht aber dafür, dass neben genetisch determinierten Veränderungen und bestimmten Ereignissen, wie Status, Fieberkrampf, Enzephalitis oder Trauma, auch wiederkehrende Anfälle zum Epileptogenese-Prozeß beitragen können.   Bei weiter auftretenden Anfällen wird die Dosis solange gesteigert, bis entweder die Anfälle aufhören oder unakzeptable Nebenwirkungen auftreten. Wenn das Ergebnis nicht befriedigend ist, werden andere Einzelpräparate ausprobiert. Führt auch dies zu keinem Erfolg, werden Kombinationsbehandlungen mit zwei oder mehr Medikamenten angewendet. Allergische Reaktionen auf die Haut sowie Übelkeit, Erbrechen und Appetitstörungen sind möglich, aber auch Schwindelgefühle, Müdigkeit und Sehstörungen. Die Leber, das Lymphsystem und die Knochen können betroffen sein. Nebenwirkungen können auch ein Zeichen von Überdosierung sein. Sie müssen deshalb immer mit dem Arzt besprochen werden. Bei der mesialen Temporallappen-Epilepsie und  fokale Epilepsien ist manchmal eine operative Therapie möglich. Durch eine operative Therapie werden bei mesialer Temporallappenepilepsie 60 - 70 % anfallsfrei (unter weiterlaufender medikamentöser Behandlung).  Bei mehrjähriger Anfallsfreiheit kann man manchmal die Medikamente unter EEG- Kontrolle langsam ausschleichen, berücksichtigen muss man dabei immer: Welche Folgen hätte ein erneuter Anfall? Je nach Art der Epilepsie treten nach Absetzen Anfallsrezidive in 20 bis 80 % auf,  durchschnittlich 30-40%. Derzeit stellen nicht zuletzt auch aus ökonomischen Gründen die „alten“ Antiepileptika und unter diesen in erster Linie Carbamazepin (CBZ) und Valproat (VPA) nach wie vor die Mittel erster Wahl zur Behandlung der weitaus meisten Epilepsien dar. Dabei kommt CBZ nur bei fokalen und fokal eingeleiteten generalisierten Anfällen zum Einsatz, während VPA ein breiteres Wirkungsspektrum mit allerdings bevorzugter Wirkung bei primär generalisierten Anfällen hat. Phenytoin (PHT) und besonders die Barbiturate sind zunehmend in den Hintergrund getreten . Der Nutzen der Zusatztherapie mit neuen Antiepileptika geht allerdings in der Regel nicht über denjenigen einer Kombination der alten Antiepileptika hinaus, das heißt z.B. eine Zugabe von VPA bei Versagen einer Monotherapie mit CBZ oder PHT. Keines der neuen Antiepileptika ist bei fokalen Epilepsien besser wirksam als CBZ.

Beipackzettel zu Arzneimitteln verunsichern leider viele Patienten. Die Listen auf Beipackzetteln gehen von möglichen Nebenwirkungen aus, auch ohne Nachweis eines Zusammenhanges sind die Pharmahersteller dazu verpflichtet, alle beobachteten Erscheinungen beziehungsweise möglichen Nebenwirkungen ab einer gewissen, sehr niedrigen Häufigkeit in diese Texte aufzunehmen. Auch Placebos haben häufige Nebenwirkungen, je nach Indikation in der sie gegeben werden. Zu Beispielen siehe im entsprechenden Kapitel der Homepage. Bei diesen Angaben auf den Beipackzetteln wird zwischen häufig (bei mehr als 10 Prozent), gelegentlich (bei zwischen 1 und 10 Prozent) und selten (bei weniger als 1 Prozent) unterschieden, was ebenfalls einen Anhaltspunkt zum möglichen Risiko geben kann. Hat man den Verdacht, dass irgendwelche Störungen unter Einnahme von Medikamenten darauf zurückzuführen sein könnten und fühlt sich dadurch beeinträchtigt, sollte man dies in jedem Fall mit seinem behandelnden Arzt besprechen. Manche Nebenwirkungen treten auch nur zu Beginn der Einnahme eines Medikamentes auf und bilden sich dann innerhalb von wenigen Wochen vollständig oder zumindest teilweise zurück, ohne dass die Einnahme beendet wird. Ein plötzliches Absetzen von Medikamenten wegen Nebenwirkungen sollte nur in Absprache mit dem Arzt erfolgen. Die Abwägung ob manche Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen oder nicht tolerabel sind ist meistens individuell nach schwere der zu behandelnden Krankheit, möglichen Alternativen in der medikamentösen Behandlung und anderen Grundkrankheiten sowie den individuellen Empfindlichkeiten des Patienten zu treffen.

Grundlage der Wirkung der Medikamente ist die Vorstellung, dass Anfälle auf der zellulären Ebene durch folgende Mechanismen entstehen

a) Zu starke Erregung entstehend durch Ionenstörme in die Zelle Na+, Ca++ Ströme,  Neurotransmitter: Glutamate, Aspartat

b) Zu geringe Hemmung ( Inhibition) entstehend durch Ionenstörme aus der Zelle CI-, K+ Ströme,  Neurotransmitter: GABA

Antiepileptika entfalten verschiedene Wirkungen an Ionenkanälen und Rezeptoren. Gegenwärtig  wird nach 4 Hauptwirkungen unterschieden:

• Steigerung der GABA-vermittelnden Hemmung / Wirkung am GABA-Rezeptor und dadurch auch über Beeinflussung der Cl- Ströme  z.B.: besonders Phenobarbital, Primidon,  Clonazepam, Tiagabin, Valproat, Topiramat,  (Epilepsy and GABA, Ion Channels and Episodic Disease  Society for Neuroscience )
• Blockierung der Glutamatströme  z.B.: besonders  Felbamat, Topiramat, Lamotrigin   dazugehörig Modulation der NMDA Rezeptoren via strychnineinsensitiver Glycinrezeptoren z.B.: besonders durch  Felbamat
• Reduktion des NA+- Einstromes z.B.: besonders Valproat, Lamotrigin  , Phenytoin,  Topiramat, Carbamazepin
• Hemmung von Ca²+-Strömen in thalamischen Neuronen  z.B.: besonders Ethosuximid

Dabei wirken verschiedene Antiepileptika vermutlich über mehrere Mechanismen. Nicht alles ist dabei vollständig geklärt

Beginn der medikamentösen Anfallsprophylaxe

• Monotherapie (mit einem Medikament) bei schrittweiser Dosissteigerung
• systematische Kontrolle des Wirkspiegels bei Carbamazepin, Valproat, Phenytoin.
• Ausdosierung: wenn erst durch Zugabe eines zweiten Medikamentes Anfallsfreiheit
  besteht, dann Ausdosierung dieses Medikamentes und allmählicher Abbau des ersten
  Medikamentes
• Dosisänderung gleichzeitig nur bei einem Medikament
• Berücksichtigung der notwendigen Aufsättigungszeiten für den Steady state
• Vermeidung entbehrlicher Zusatzmedikation (unnötige Wechselwirkungen erschweren die Behandlung)
• Verabreichung möglichst weniger Einzeldosen (2 x /d bzw. 1 x /d), verbessert die Mitarbeit der Patienten
• Dosierung so niedrig wie möglich, aber so hoch wie nötig
• abendliche Einmalgabe bei Therapiebeginn leichterer Verlaufsformen

Nach der DGN-Leitlinie: Therapie des ersten epileptischen Anfalles bei idiopathischen, generalisierten Epilepsien:

• Valproinsäure 600-1500 mg/d
• Lamotrigin 100-300 mg/d
• Topiramat 50-200 mg/d

Nach der DGN-Leitlinie: Therapie des ersten epileptischen Anfalles bei fokalen Epilepsien:

• Carbamazepin 200-1200 mg/d
• Oxcarbazepin 300-1800 mg/d
• Lamotrigin 100- 300 mg/d
• Topiramat 50- 200 mg/d
• Valproinsäure 600-1500 mg/d
• Gabapentin 900-2400 mg/d

Man kann Antiepileptika in solche mit einem breiten Wirkungsspektrum (wirksam bei Primär generalisierten und bei symptomatischen/fokalen Epilepsien) wie Valproat, Lamotrigin, Tpiramat, Levetiracetam, vielleicht auch Zonisamid einteilen und in Antiepileptika mit begrenztem Wirkungspektrum  ( nur wirksam bei symptomatischen/fokalen Epilepsien sowie sekundär generalisierten fokalen Epilepsie) wie Carbamazepin, Phenytoin, Gabapentin, Tiagabin, Oxcarbazepin, und Pregabalin einteilen. Bei Einsatz von Antiepileptika mit begrenztem Wirkungspektrum ist die sicher Diagnose der fokalen Epilepsie besonders wichtig, auch um zu vermeiden, dass die Epilepsie durch das falsche Antiepileptikum sogar verschlimmert wird. Bei Unsicherheit ob eine idiopathische, generalisierte Epilepsie oder eine fokale Epilepsie vorliegt sind Valproinsäure, Lamotrigin, und Topiramat am besten geeignet. Lamotrigin ist dabei deutlich weniger wirksam als Valproat, bei Topiramat kommt es in höheren Dosen zu häufigerem Absetzen durch die Patienten, was ebenfalls eine geringere Wirksamkeit bedingt.  Bei alten Menschen über 60 spielen die Wechselwirkungen eine wesentliche Rolle für die Auswahl, hier kommen am ehesten Valproinsäure, Lamotrigin, Topiramat und Gabapentin in Betracht. Bei der Kombinationsbehandlung mit verschiedenen Medikamenten spielt die Enzyminduktion eine wesentliche Rolle, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sind dann besonders ungünstig, bei Behandlung mit diesen Medikamenten sollten Patienten Vitamin D (bis zu 2000 IU/Tag) und
Kalzium (bis zu 1200 mg pro Tag) einnehmen, da durch die Wechselwirkungen sonst eine Osteoporose entstehen kann. Lamotrigin, Topiramat, Gabapentin und Levetiracetam haben deutlich weniger Wechselwirkungen und können deshalb besser kombiniert werden.  Bei Einnahme von Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital,  Topiramat und Oxcarbazepin sollten Frauen, die mit der Pille verhüten wissen, dass die Antibabypille mindestens 50 μg Ethinylöstradiol enthalten sollte, da bei Minipillen insbesondere mit einem erhöhten Risiko ungewollter Schwangerschaften zu rechnen ist. Ob höher dosierte Antibabypillen sicher sind ist darüber hinaus auch nicht ausreichend untersucht, so dass ggf. noch andere Verhütungsmethoden in Kombination angewendet werden sollten. Lamotrigin muss bei Einnahme der Pille höher dosiert werden, da die Pille zum schnelleren Abbau von Lamotrigin führt. Bei möglicher Schwangerschaft ist Valproinsäure besonders ungünstig, Folsäure prophylaktisch in jedem Fall sinnvoll. Die Auswahl des Medikamentes ist also sehr individuell, abhängig von der Epilepsie, dem Alter und Geschlecht des Patienten, dessen sonstigen Krankheiten und Risikofaktoren und der sonstigen Medikamenteneinnahme.

 

Therapie fokaler Epilepsien unter Berücksichtigung spezieller Behandlungssituationen
Zu berücksichtigender Aspekt	Favorisierte Antiepileptika (alphabetisch gelistet)
Mono- und Kombinationstherapie	CBZ, GBPa, LEVa, LTGa, OXCa, PHT, PB, PRM, TPMa, VPA
Kombinationstherapie	CLB, FBMb,a, PRGa, RFNb,a, TGBa, VGBa, ZNSa
Verstoffwechselung/ Abbau oder Ausscheidung der Antiepileptika
Starke Enzyminduktion in der Leber, die den Abbau des Medikamente und von anderen Substanzen beschleunigt	CBZ, PHT, PB, PRM
Geringe Enzyminduktion in der Leber	FBM, LTG, OXC, RFN, TPM
Verstoffwechselung in der Leber ohne dass es zur Enzyminduktion kommt	CLB, TGB, ZNS
Enzyminhibition in der Leber, die den Abbau des Medikamente und von anderen Substanzen hemmt.	VPA
Ausscheidung über die Niere ohne Enzyminduktion in der Leber	GBP, PRG, LEV, VGB
Therapieauswahl bei Monotherapie
Allgemeine Aspekte
Wirkung in der Anfallsverhütung	Alle Antiepileptika >GBP, PB, PRM
Verursacht geringe kognitive Störungen oder kann bei schon vorhandenen kognitiven Störungen oder bei geistig  anspruchsvollem Beruf verordnet werden	GBP, LTG, LEV >OXC
Verursacht wenig Gewichtsprobleme	LTG, LEV, OXC, PHT, PB, PRM, TPM >CBZ
Frauen im reproduktiven Alter
Bei Schwangerschaftswunsch	CBZ, LTG
Bei Einnahme der Antibaby Pille	GBP, LEV, TPM (≤200 mg), VPA
Bei Zyklusstörungen mit zu vielen männlichen Hormonen	CBZ, PHT, PB, PRM
Männer
Bei Erektionsstörungen	GBP, LEV, LTG, OXC, TPM, VPA
Patienten im höheren Lebensalter
Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten	GBP, LEV, LTG, TPM >OXC, VPA
Ataxie	GBP, LEV, LTG, TPM >OXC, VPA
Knochendichteminderung bzw. Anzeichen von Osteoporose	GBP, LEV, LTG, OXC, TPM
Patienten mit retardierter geistiger Entwicklung
Steigerung kognitiver/sozialer Fähigkeiten	LEV, LTG
aAntiepileptika der neuen Generation; bZulassung für Lennox-Gastaut-Syndrom; >günstiger als.Der Einsatz von Brom wurde, da selten angewendet, nichtberücksichtigt.CBZ Carbamazepin, CLB Clobazam, FBM Felbamat, GBP Gabapentin, LEV Levetiracetam, LTG Lamotrigin, OXC Oxcarbazepin, PB Phenobarbital, PRG Pregabalin, PRM Primidon, PHT Phenytoin, RFN Rufinamid, TGB Tiagabin, TPM Topiramat, VGB Vigabatrin, VPA Valproat, ZNS Zonisamid. Modifiziert nach J. Bauer, Epilepsietherapie im Erwachsenenalter Nervenarzt 2007 DOI 10.1007/s00115-007-2328-7

 

Therapie idiopathischer Epilepsien mit generalisierten Anfällen unter Berücksichtigung spezieller Behandlungssituationen
Zu berücksichtigender Aspekt	Favorisierte Antiepileptika (alphabetisch gelistet)
Mono- und Kombinationstherapie	ESMb, LTGa, PB, PRM, TPMa, VPA
Kombinationstherapie	CLB, LEV
Metabolisierung/Elimination der Antiepileptika
Starke Enzyminduktion in der Leber, die den Abbau des Medikamente und von anderen Substanzen beschleunigt	PB, PRM
Geringe Enzyminduktion in der Leber	LTG, TPM
Verstoffwechselung in der Leber ohne dass es zur Enzyminduktion kommt	CLB, ESM
Enzyminhibition in der Leber, die den Abbau des Medikamente und von anderen Substanzen hemmt.	VPA
Ausscheidung über die Niere ohne Enzyminduktion in der Leber	LEV
Therapieauswahl bei Monotherapie
Allgemeine Aspekte
Wirkung in der Anfallsverhütung	TPM, VPA
Verursacht geringe kognitive Störungen oder kann bei schon vorhandenen kognitiven Störungen oder bei geistig  anspruchsvollem Beruf verordnet werden	LTG >VPA (niedrig dosiert)
Verursacht wenig Gewichtsprobleme	ESM, LTG, PB, PRM, TPM
Frauen im reproduktiven Alter
Bei Schwangerschaftswunsch	LTG
Bei Einnahme der Antibaby Pille	TPM (≤200 mg), VPA
Männer
Bei Erektionsstörungen	LTG, TPM, VPA
Patienten im höheren Lebensalter
Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten	LTG, TPM >VPA
Ataxie	LTG, TPM >VPA
aAntiepileptika der neuen Generation; bkein Grand-mal-Schutz; >günstiger als.CLB Clobazam, ESM Ethosuximid, LEV Levetiracetam, LTG Lamotrigin, PB Phenobarbital, PRM Primidon, TPM Topiramat, VPA Valproat. Modifiziert nach J. Bauer, Epilepsietherapie im Erwachsenenalter Nervenarzt 2007 DOI 10.1007/s00115-007-2328-7

 

Medikament	Nebenwirkungen
	Viele Nebenwirkungen sind dosisabhängig und treten vor allem am Beginn der Behandlung in den ersten Wochen auf, andere sind auch langfristig problematisch und überwachungsbedürftig. Fragen Sie Ihren Arzt.
Carbamazepin	Müdigkeit, Ataxie, Schwindel, Doppelbilder, Nystagmus, Hyponatriämie, kardiale Reizleitungsstörungen, Hautexanthem, Leukopenie oder Agranulozytose, Aplastische Anämie, Thrombozytopenie, depressive Verstimmung. Seltener: schwere Hautreaktionen bis zum Lyell-Syndrom. Kopfschmerzen, Obstipation, Haarausfall, EPM-Störungen, Lymphadenopathie, Osteopathie. Teratogenität, kann eine primär generalisierte idiopathische Epilepsie verschlimmern,  (Serumspiegel, Blutbild und Leberwerte und E-lyte müssen kontrolliert werden). therapeutischer Spiegel 4-12 mg/ml. Viele Wechselwirkungen. Bei älteren Patienten Probleme durch die Wechselwirkungen und die Hyponatriämie. Bei Asiaten muss vorher eine Genotypisierung durchgeführt werden wegen erhöhter Hautauschlagsgefahr bei HLA-B 1502.
Oxcarbazepin	Hyponatriämien (v.a. bei älteren Patienten häufiger als unter Carbamazepin etwa 2,5% der Patienten), Hautexanthem, Müdigkeit, EPM-Störungen, Appetitverlust, Schwindel, Doppelbilder, Ataxie, Dysarthrie, kann eine primär generalisierte idiopathische Epilepsie verschlimmern, (Blutbild und Leberwerte und E-lyte müssen kontrolliert werden).
Gabapentin	Benommenheit, Müdigkeit, Gewichtszunahme, Schwächegefühl, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Zittern,  kann eine primär generalisierte idiopathische Epilepsie verschlimmern, therapeutischer Spiegel 12-20 mg/ml Bei älteren Patienten und bei Nierenschäden geringere Dosen. Keine relevanten Wechselwirkungen
Pregabalin	Benommenheit, Müdigkeit, Schwächegefühl, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Zittern, Ataxie, Gewichtszunahme, kann eine primär generalisierte idiopathische Epilepsie verschlimmern, Rasches Absetzen kann zu Entzugserscheinungen mit Angst, Nervosität und Unruhe führen. Im Alter niedrigere Dosen
Lamotrigin	Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie, Schwindel, Doppelbilder, allergisches Exanthem. Selten Kopfschmerz, Zittern, Lyell- oder Stevens-Johnson-Syndrom (1-3/1000 Patienten), Multiorganversagen, Leberversagen, therapeutischer Spiegel 3-14 mg/ml, keine Wechselwirkung mit der Pille.
Levetiracetam	Müdigkeit, Apathie, Schwindel, selten Psychosen. therapeutischer Spiegel 10-40 mg/ml, bei Niereninsuffizienz und bei Alten geringere Dosen. Vorsicht bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen
Oxcarbazepin	Hyponatriämien (v.a. bei älteren Patienten häufiger als unter Carbamazepin), Hautexanthem, Müdigkeit, EPM-Störungen, Appetitverlust, Schwindel, Doppelbilder, Ataxie, Dysarthrie.  Bei älteren Patienten Probleme durch  die Hyponatriämie, senkt den T4 Spiegel, Allergien auch häufig bei Patienten, die auf Carbamazepin allergisch sind. Hat weniger Wechselwirkungen als Carbamazepin, hat aber Wechselwirkungen mit der Pille.
Phenobarbital	Sedierung, Konzentrationsstörungen, kognitive Störungen, Schwindel, Ataxie, Depression, Wesensveränderung mit Agitiertheit, Irritabilität, Aggressivität, Obstipation, Allergien. Seltener Palmar-/Plantarfibrosen, Anämie, Akne, Osteopathie, schwere Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom therapeutischer Spiegel 15-45 mg/ml, Vorsicht Entzugsanfälle häufig, erhebliche Wechselwirkungen durch Enzyminduktion.
Phenytoin	Müdigkeit, Schwindel, Koordinationstörungen, Ataxie, Kleinhirnatrophie, kognitive Störungen, Gingivahyperplasie, Virilisierung mit Hirsutismus. Seltener EPM-Störungen, Osteopathie, Lymphadenopathie, Herzrhythmusstörungen, Kopfschmerzen, senkt den T4 Spiegel, Wechselwirkungen durch Enzyminduktion. Kann einen AV-Block oder Arrythmien verstärken, kann die Symptome einer Hypglykämie verschleiern. Wird häufig schlecht vertragen.   therapeutischer Spiegel 10-20 mg/ml
Tiagabin	Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Koordinations- /Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Nervosität, Zittern. Kann eine primär generalisierte idiopathische Epilepsie verschlimmern,  Kann einen Spike-wave Status epileptikus auslösen. Keine Wechselwirkung mit der Pille, beeinflusst andere Medikamente kaum, wird aber von anderen AE im Stoffwechsel beeinflusst.
Topiramat	Parästhesien, Schwindel, Ataxie, Konzentrations- und kognitive Störungen, Wortfindungsstörungen, Zittern, Nierensteine (1-2%), Gewichtsverlust (3-5%), psychotische Reaktionen, depressive Verstimmung, Müdigkeit, Bei 3% metabolische Azidose, bei 1,5% Nierensteine, selten akutes Glaukom, höhere Gefährdung für Hitzschlag, Hat wenig Wechselwirkungen,  hat aber Wechselwirkungen mit der Pille.   therapeutischer Spiegel 5-25 mg/ml
Valproinsäure	Müdigkeit, Gewichtszunahme, Zittern, Haarverlust, Magen- Darm Unverträglichkeit, polyzystische Ovarien, Gerinnungsstörungen, Pankreatitis bei 1/3000. Blutbildveränderungen, v.a. Thrombozytopenien. . Leberzerfallskoma bei älteren Patienten im Gegensatz zu jungen Patienten höchst selten. Teratogenität (bei jungen Frauen nur mit intensiver Aufklärung indiziert, wenn andere Medikamente vermutlich schlechter wirken), dabei nicht nur Neuralrohrmissbildungen (offener Rücken oder Spina bifida sondern auch schlechtere Verbalintelligenz bei Kindern, die keine große Behinderung haben.  therapeutischer Spiegel 40-100 mg/ml, auf Wechselwirkungen achten.
Zonisamid	Müdigkeit,, Schwindel, Schläfrigkeit, Appetitmangel, Gewichtsverlust, Verlangsamung, Ataxie, selten schwere allergische Hautausschläge, Lyell- oder Stevens-Johnson-Syndrom (selten), Nierensteine, vermindertes Schwitzen (im Sommer in der Hitze problematisch). Aplastische Anämie, Nierensteine bei 0,2-4% der Patienten,

 

 

Haupt- Auswahl am Beginn der Behandlung	Carbamazepin	Valproinsäure
Modifiziert nach Diagnosis and Management of Epilepsy in Adults A National Clinical Guideline recommended for use in Scotland by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Pilot Edition November 1997 (dort wird auch Phenytoin genannt, was ich bewußt weggelassen habe, wegen des ungünstigeren Nebenwirkungsprofils ist es eher 2. Wahl. Dauermedikation entsteht hier meist nach Infusion im Status).
Start Dosis	100 mg /Tag für 2 Wochen	600 mg  /Tag
Erhaltungsdosis (Spannbreite)	200-1600 mg   /Tag	600-2500 mg  /Tag
Halbwertszeit	in den ersten 2-6 Wochen 30-35 Stunden später oft nur 12-20 Stunden bei Enzyminduktion auch durch das Medikament selbst (Autoinduktion)	5-15 Stunden, kürzer wenn ein anderes induzierendes Medikament eingenommen wird 1
therapeutischer Serumspiegel	25-50 mmol/l (6-12 mg/ml)	350-700 mmol/l (50-100 mg/ml)
Häufige/wichtige Nebenwirkungen (vollständige Liste siehe z. B. Gelbe Liste (Deutschland)	Schwindel, Übelkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Hautausschläge, Leukopenie, AV- Block, Hyponatriämie	Gewichtszunahme, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Haarausfall, Blutungsneigung, Leberschädigung, Pankreatitis
Kinetik	Enzyminduktion durch das Medikament selbst über  2-4 Wochen	Serumspiegel wenig sinnvoll als Hinweis für die Dosierung
Effekt  auf   die Pille	Höhere Dosen erforderlich	keine Veränderung
therapeutische Serumspiegel sind nur Anhaltspunkte, entscheidend ist die individuelle Situation,

 

	Ausscheidung	Halbwertszeit (h)		Proteinbindung (%)
Carbamazepin	über die Leber	12* -17		75	induziert CYP2C, CYP3A, UGT
Gabapentin	über die Niere	5-7		0	keine wesentlichen Interaktionen
Lamotrigin	über die Leber	25		56	in der add-on Therapie mit VPA erhöhte LTG-Spiegel
Levetiracetam	über die Niere	7		0	keine wesentlichen Interaktionen
Oxcarbazepin	über die Niere/über die Leber	8-10		4	induziert CYP3A4/5 inhibiert CYP2C19
Phenobarbital	über die Niere/über die Leber	100	45-60		induziert CYP2C, CYP3A, UGT
Phenytoin	über die Leber	13-70	90		induziert CYP2C, CYP3A, UGT inhibiert CYP2C9
Tiagabin	über die Leber	7-9	96		keine wesentlichen Interaktionen
Topiramat	über die Niere/über die Leber	23	15		inhibiert CYP2C19
Valproinsäure	über die Leber	9-16	93		inhibiert Epoxidhydrolase, CYP2C9,UGT
*Nach Autoinduktion; Dosisanpassung notwendig bei Nierenfunktionsstörungen; Halbwertszeit erhöht sich mit steigendem Serumspiegel; Dosisanpassung notwendig bei Leberfunktionsstörungen CYP=Cytochrom-P450-Monooxygenasen; UGT=Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase

Entscheidend ist meist nicht der Blutspiegel sondern die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Medikamentes, dennoch gibt es häufiger Gründe den Spiegel zu bestimmen. Wichtig ist der Blutspiegel beim Auftreten von Nebenwirkungen oder bei Wirkungslosigkeit des Medikamentes. Bestimmt wird morgens meist 12 Stunden nach der letzten Einnahme, oder Nüchternspiegel vor Einnahme der ersten Tagesdosen zumindest aber Abnahme zu in etwa gleichen Zeiten bei einem Patienten. Nach Dosisänderungen muss je nach Medikament bis zu 2 Wochen gewartet werden bis der Blutspiegel verwertbar ist.

Medikament		üblicher therapeutischer Bereich
		Mikromol/ Liter	Milligramm/ Liter
Carbamazepin		15-50	4-12
Ethosuximid		280-700	40-100
Gabapentin		über 12	über 2
Lamotrigin		über 10	über 2
Oxcarbazepin		30-80	7-20
Phenobarbital		40-130	10-30
Phenytoin		20-80	5-20
Primidon		20-70	4-15
Valproat		200-850	30-120

 

 

 

AE bei verschiedenen Epilepsien und Anfällen bei Kindern nach http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/index.html Leitlinien der Gesellschaft für Neuropädiatrie Die Wahrscheinlichkeit und Auswahl des Medikamentes hängt von der Syndromzugehörigkeit der Anfälle ab. Während hierüber im Wesentlichen Einigkeit besteht, ist die Wertung der Reihenfolge der Medikation (1., 2., ... Wahl) nicht ganz unumstritten und von individuellen Faktoren abhängig. Die folgende Liste ordnet die Medikamente den Syndromen zu, die Reihenfolge ist dabei aber nicht verbindlich!

Idiopathische generalisierte Epilepsien mit "großen" (tonisch-klonischen Anfällen): Valproinsäure (VPA), Phenobarbital (PB) oder Primidon (PRI, wird zu PB verstoffwechselt), Brom (bei frühkindlicher Grand Mal-Epilepsie) mit "kleinen" Anfällen (Absencen, myoklonische A., myoklonisch-astatische A.): Valproinsäure, Ethosuximid (ESM), Methosoximid (MSM), Lamotrigin  * (LTG).

Idiopathische fokale Epilepsien (sog. benigne Epilepsien) Sultiam (ST), Sultiam und Clobazam (CLB), Carbamazepin (CBZ), Valproinsäure, Vigabatrin* (VGB), ACTH oder orale Steroide.

Symptomatische/kryptogene fokale Epilepsien Carbamazepin (Oxcarbazepin), Vigabatrin*, Sultiam, Valproinsäure, Phenytoin (PHT), Phenobarbital/Primidon, Gabapentin* (GBP), Lamotrigin  *

Symptomatisch/kryptogene generalisierte Epilepsien Valproinsäure, Ethosuximid, Methsuximid, Lamotrigin  *, Vigabatrin*, ACTH oder orale Steroide

(*) Neue Medikamente, die bisher nur in Kombinationstherapie zugelassen sind, LTG und GBP erst ab 12. Lebensjahr, FBM ab 4. Lebensjahr für Lennox-Gastaut-Syndrom. VGB inzwischen etabliert, besonders beim West-Syndrom. Für LTG, GBP und FBM liegen noch nicht genügend Daten für gültige Empfehlungen vor.

 

Da bei Epilepsiekranken ein gegenüber der Normalbevölkerung fünffach erhöhtes Suizidrisiko besteht, ist das gezielte Behandeln depressiver Symptome von großer klinischer Bedeutung. Sämtliche Antiepileptika können in Abhängigkeit von Dosierung und Wirksamkeit sowie der individuellen Empfindlichkeit zu psychischen Störungen führen. Zu den häufigeren medikationsbezogenen psychiatrischen Komplikationen der „alten“ Antiepileptika gehören z.B. Depressionen unter Phenobarbital, die Valproatenzephalopathie, toxische paranoid-halluzinatorische Psychosen unter Phenytoin und alternative Psychosen mit EEG-Normalisierung unter Ethosukzimid. Insbesondere bei den GABA-ergen „neuen“ Antiepileptika Vigabatrin, Topiramat und Tiagabin kann es zu psychischen Problemen, insbesondere zu depressiven Verstimmungen kommen. Allergische Reaktionen auf mehrere Antiepileptika sind keine Seltenheit, da der oben beschriebene Stoffwechselweg für eine ganze Gruppe von bestimmten Antiepileptika nichts ungewöhnliches ist: So unterliegen Phenytoin, Phenobarbital und auch Primidon ähnlichen Stoffwechselwegen. Die von diesen Wirkstoffen hervorgerufene allergische Symptomatik lässt sich unter dem Begriff „Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts-Syndrom” subsumieren. Über den zeitlichen Ablauf des Carbamazepin-Hypersensitivitäts-Syndroms gibt es unterschiedliche Angaben: Einige sehen den Beginn erster Symptome meist 14 Tage nach erstmaliger Applikation von Carbamazepin, spätestens nach 3 bis 4 Wochen. Andere sprechen von einem Zeitraum zwischen 4 Wochen und 3 Monaten. Nach Absetzen der allergogenen Substanzen normalisieren sich die klinischen Symptome und pathologischen Labordaten meist innerhalb von 6 Wochen. Die Disposition zur Ausbildung eines solchen Krankheitsbildes scheint genetisch verankert zu sein: Bei Auftreten eines Carbamazepin-Hypersensitivitäts-Syndroms besitzen Verwandte ersten Grades ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Durch die Zufuhr bestimmter pharmakologischen Stoffe wird bei so veranlagten  Patienten eine multisystemische Hypersensitivitäts-Reaktion ausgelöst. Diese drückt sich klinisch vor allem durch Veränderungen der Haut, die makulopapulär, urtikariell, erythematös, exfoliativ und ekzematös aussehen können, aus. In ca. 20 % kommt es zu einer systemischen Beteiligung: Fieber, Müdigkeit, generalisierte Lymphknotenschwellung, Schwindel, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Halsschmerzen sowie Antriebsarmut. Des Weiteren können eine Lungenentzündung, Nierenentzündung, Leberentzündung, oder Gefäßentzündung auftreten. Laborchemisch lassen sich eine zum Teil stark ausgeprägte Eosinophilie und eine Leukozytose mit atypischen Lymphozyten finden. Ebenso ist eine Erhöhung insbesondere der LDH und der Immunglobuline beschrieben.

 

Psychotrope Effekte von Antiepileptika
	Positive psychotrope Effekte	Negative affektive Effekte	Psychosen und andere Komplikationen
Barbiturate, Primidon	sedierend	Aggression, Depression, Entzugssyndrome	Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätssyndrom (ADHD) bei Kindern
Benzodiazepine	anxiolytisch, sedierend	Entzugssyndrome	Disinhibition
Ethosukzimid	-	Insomnie	Alternative Psychosen
Phenytoin	-	-	Toxisch schizophreniforme Psychosen
Carbamazepin	stimmungsstabilisierend, Impulskontrolle	selten Manie oder Depression	-
Valproat	antimanisch, stimmungsstabilisierend	-	Akute and chronische Enzephalopathie
Vigabatrin	-	Aggression, Depression Entzugssyndrome	Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätssyndrom (ADHD) bei Kindern, Enzephalopathie, alternative Psychosen
Lamotrigin	antidepressiv	Insomnie	selten Psychosen, selten Tourette-Syndrom
Felbamat	antriebssteigernd?	Agitation	Psychosen möglich
Gabapentin	anxiolytisch, antidepressiv?	selten Aggression bei Kindern	-
Tiagabin	-	Depression	Non-konvulsiver Status epileptikus
Topiramat	-	Depression	Psychosen möglich
	? = Minimale Information		Nach PD. Dr. Bettina Schmitz

Wechselwirkungen der Antiepileptika unter einander

CBZ

ESM

MSM

PB

DPH

PRM

VPA

FBM

GBP

LTG

OXC

TGB

TPM

VGB

CBZ

-

=

=

-PB+

--

--

=

--

--

--

=

ESM

-

=

MSM

++

++

-PB+

--

PB

-- 1

-

-+ 2

--

-

=

--

=/-

--

-

=

DPH

-- 1

-

+

-PB+

--

--

=

--

=/-

--

--

=

PRM

--CE+

--

-

=

--

--

-

VPA

-CE++

=

++

- 3

-PB+

(+)

=

++

=

= 4

=

=

FBM

-CE++

++

++

++

=

=

=

GBP

=

=

=

=

=

=

LTG

=(CE+)

=

=

=

=/+

=

OXC

=

=

=

-

TGB

=

=

=

=

TPM

=

=

+/++ 5

=

=(-)

VGB

=(+)

=(-)

-/--

=(-)

=

=

=

Gabapentin, Lamotrigin  , Levetiracetam, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, und Zonisamid verursachen im Gegensatz zu den alten Antiepileptika keinen beschleunigten Abbau anderer Antiepiletika. Philip N Patsalos a and Emilio Perucca Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs, The Lancet Neurology 2/2003 http://neurology.thelancet.com

= keine relevanten Interaktionen bzw. kein Einfluß

+ bzw. - Erhöhung bzw. Erniedrigung meistens ohne klinische Relevanz

++ bzw. -- klinisch relevante Erhöhung bzw. Erniedrigung

Leere Zellen: es liegen keine Untersuchungen vor

Die Pfeile sind in Klammern gesetzt, wenn widersprüchliche Ergebnisse vorliegen.

CBZ, Carbamazepin; ESM, Ethosuximid; MSM, Methsuximid; PB, Phenobarbital; DPH, Diphenylhydantoin (Phenytoin); PRM. Primidon; VPA, Valproinsäure; FBM, Felbamat; GBP, Gabapentin; LTG, Lamotrigin  ; OXC, Oxcarbazepin; TGB, Tiagabin; TPM, Topiramat; VGB, Vigabatrin

1CBZ wird erniedrigt, CBZ-Epoxid (CE): CBL-Verhältnis steigt

2 abhängig von der Hohe der PB-Konzentration ,

3 VPA senkt die DPH Konzentration da gleichzeitig die Proteinbindung erhöht wird heben sich die gegenläufigen Effekte auf.

4 möglicherweise erhöht VPA den freien Anteil von TGB

5 TPM kann bei einigen Patienten den Phenytoinspiegel erhöhen.

1) Mayer, Th: Klinik für Anfallskranke Mara 1, Bielefeld

Neue Antiepileptika sind oft (aber nicht immer) besser verträglich. Sie verbessern damit die Möglichkeit auch Patienten mit Unverträglichkeiten zu behandeln und helfen Risiken zu vermeiden.  Neue Antiepileptika sind aber nicht wirksamer als die alten  Antiepileptika

• auf einer Separaten Seite Wechselwirkungen von Medikamenten allgemein

Substanz	Pharmakologie	Indikation	Typische Nebenwirkungen
Carbamazepin z.B. Tegretal®, Timonil®,  Sirtal®, Carbium®, Finlepsin®, Carba®, Carbabeta®, Carbagamma®	nichtlinear (Autoinduktion); Wirkdosis interindividuell, hepatische Metabolisierung (CYP 450); Plasmaproteinbindung hoch (70–80%);aktive Metaboliten	fokale und sekundär generalisierte Anfälle, generalisierte Anfälle	allergisches Exanthem; Kopfschmerzen; Müdigkeit; abdominelle Symptome; supraventrikuläre Blockierungen, (u.a. CBZ-Epoxid) (SA-Block, AV-Block, Sick sinus)
Valproinsäure,z. B. Ergenyl®, Orfiril®, Leptilan®, Convulex® Convulsofin®	nichtlinear (Sättigung der Plasmaeiweißbindung im höheren Dosisbereich); Plasmaproteinbindung sehr hoch (ca. 90%);viele Metaboliten, Exkretion überwiegend renal	generalisierte Anfälle, fokale Anfälle	primär und sekundär Tremor; Gewichtszunahme; Leberfunktionsstörungen; Gerinnungsstörungen; Pankreatitis; Schläfrigkeit; hormonelle Störungen, (polyzystische Ovarien – PCOS);Hyperinsulinismus
Phenytoin, Phenhydan®, Zentropil®, Epanutin®	nichtlineare Dosis/Wirkungsbeziehung, (Enzymsättigung); hepatische Metabolisierung (CYP 450); Plasmaproteinbindung sehr hoch (90%)	fokale und sekundär   generalisierte Anfälle ;  Status epilepticus	bei Langzeittherapie: Kleinhirnatrophie, Polyneuropathie, Gingivahyperplasie, Osteopathie, megalozytäre Anämie (Folsäuremangel); Kurzzeiteffekte: Blutbildveränderungen, Anstieg d. Leberenzyme, allerg. Exanthem; bei i.v.Therapie: kardiovaskuläre Komplikationen insbes. bei älteren Patienten (RR-Abfall, Asystolie)
Phenobarbital z. B. Luminal®, Phenaemal, ®Lepinal® Primidon Mylepsinum®, Liskantin®	linear; hepatische Metabolisierung (CYP 450), renale Ausscheidung	fokale und sekundär generalisierte Anfälle; primär generalisierte Anfälle,  Status epilepticus ;Absencen	kognitive Störungen; Sedierung; Osteopathie; Gewöhnung; Schulter-Arm-Syndrom bei Primidon Übelkeit v. a. bei zu rascher Eindosierung;
Lamotrigin  , Lamictal® Zusatztherapie	linear (geringe Autoinduktion) nach Glukuronidierung renale Ausscheidung; keine aktiven Metaboliten	fokale und sekundär    generalisierte Anfälle  (ab dem 12. Lebensjahr); bei refraktären fokalen Anfällen und Lennox-Gastaut (Kinder von 4–11 Jahren); bisher ohne offizielle Zulassung: primär generalisierte Anfälle	allergische Hautreaktionen, systemische Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom, Leber- und Blutbildschädigung; Benommenheit
Oxcarbazepin, Trileptal®, Timox®	linear; Ketoanalogsubstanz von Carbamazepin; nur geringe Beeinflussung des CYP 450 Enzymsystems; rasche Umwandlung zu MHD; renale Exkretion;	fokale und generalisierte Anfälle	sekundär Müdigkeit; Schwindel; Kopfschmerz; Doppelbilder; Nystagmus; Hepatitis; Hyponatriämie;  allergische Reaktionen Carbamazepin-Epoxid fällt nicht an in Einzelfällen: Arrhythmien; BB-Veränderung;
Gabapentin Neurontin®	Plasmaeiweißbindung 0 %; keine Metabolisierung; -renale Exkretion	fokale und sekundär generalisierte Anfälle	gastrointestinale Störungen;   Mattheit; Somnolenz; Gewichtszunahme; Interferenz mit Blutzuckereinstellung; Blasenstörungen (?)
Topiramat Topamax®	linear, Exkretion überwiegend unverändert renal; teils komplexe Metabolisierung in der Leber	Zusatztherapie (ab dem 2. Lebensjahr) bei: fokalen und sekundär  generalisierten Anfällen– primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen  – Lennox-Gastaut-Syndrom, scheint aber auch in der Monotherapie aller Formen von Epilepsie wirksam zu sein, gilt als eines der wirksamsten Antiepileptika.	neuropsychologische Störungen,(„Pseudodemenz"); Kopfschmerz; Parästhesien; Nystagmus; Tremor; Gewichtsabnahme; Nierensteine
Tiagabin Gabitril®	linear; Plasmaeiweißbindung sehr hoch (95%)  Metabolisierung über CYP 450,aber ohne nennenswerte aktive Induktion oder Inhibition; überwiegend fäkal ausgeschieden	Zusatztherapie bei fokalen und sekundär generalisierten Anfällen	neuropsychologische Störungen sind häufiger als bei anderen Antiepileptika und bedürfen der besonderen Beachtung; besonders Störungen der Wortflüssigkeit, der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit und verbalen Gedächtnisleistungen.; Depressivität; Kopfschmerz;  Nervosität; Schwindel; Tremor; Diarrhoe; Ekchymosen
Vigabatrin Sabril®	Plasmaeiweißbindung 0 %; keine Metabolisierung; überwiegend renale Exkretion	Zusatztherapie bei   pharmakoresistenten fokalen und sekundär generalisierten Anfällen, wenn alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft sind; Monotherapie: infantile  Spasmen (West-Syndrom)	psychotische Störungen, Depression; ;neuropsychologische Störungen, Gesichtsfeldstörungen und Schädigung der Fovea (u. U. irreversibel); Gewichtszunahme; Kopfschmerz; Müdigkeit;  Provokation tonisch-klonischer oder myoklonischer Anfälle
Felbamat Taloxa®	linear; keine aktiven Metaboliten vorwiegend renale Exkretion	Zusatztherapie des Lennox-Gastaut-Syndroms wenn alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft sind	aplastische Anämie;  akutes Leberversagen;  allergische Reaktionen; Schlafstörungen; Gewichtsabnahme; Kopfschmerzen
Levotirazepam, Keppra®	Vorteil keine wesentlichen Wechselwirkungen, vergleichsweise gut verträglich	Zusatz bei therapierefraktären partiellen Anfällen Erwachsener.	Somnolenz und Schwäche (jeweils 15%). Psychische Symptome und Verhaltensauffälligkeiten wie Agitiertheit, Angst, Feindseligkeit oder Depression 13%. 3% leiden unter gestörter Koordination wie Ataxie oder Gangstörung. 0,7% entwickeln psychotische Symptome. Suizidversuche sind in klinischen Studien bei 0,5% beschrieben, ein Patient stirbt.
Ergänzt nach Wolfgang Hetzel,  Schnellübersicht  zur Pharmakotherapie, Antikonvulsiva: Neu ergänzt alt, NeuroTransmitter 9 ·2000

Antiepileptika, die die Wirksamkeit der Pille vermindern können: Carbamazepin, Felbamat, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat (Bei Dosen >200 mg/Tag),
Antiepileptika, die die Wirksamkeit der Pille nicht vermindern: Benzodiazepine, Gabapentin, Lamotrigin  , Levetiracetam, Tiagabin, Valproinsäure, Vigabatrin, Zonisamid.
 

Sexualfunktion bei Männern mit Epilepsie 

Studiengruppe Sexualfunktion Normal Gesteigert Vermindert Valproat (n = 21) 16 (76) 4 (19) 1 (5) Carbamazepin (n = 40) 30 (75) 3 (8) 7 (18) Oxcarbamazepin (n = 29) 23 (80) 1 (3) 5 (17) Kontrollen (n = 25) 22 (88) 1 (4) 2 (8) Prozentzahlen in Klammern (%). Die Sexualfunktion wurde als gesteigert bezeichnet, wenn der Patient vermehrte Libido, Potenz, oder verbesserte Zufriedenheit mit der Erektion und dem Orgasmus angab, sie wurde als vermindert gewertet, wenn der Patient verinderte Libido, Potenz, oder verinderte Zufriedenheit mit der Erektion und dem Orgasmus angab. Bei den anderen wurde angenommen, dass sie normal war. Valproat erhöht die Androgenkonzentrations, Carbamazepin vermindert die Bioaktivität der Androgene, Oxcarbamazepin hat hierauf keinen Effekt. In einer anderen Studie verschlechterten alle 3 Medikamente die Spermaqualität, bei Valproat geht womöglich das Hodenvolumen zurück.  J. Rättyä, J. Turkka, A. J. Pakarinen, M. Knip, M. A. Kotila, O. Lukkarinen, V.V. Myllylä, and J. I.T. Isojärvi, Reproductive effects of valproate, carbamazepine, and oxcarbazepine in men with epilepsy, Neurology 2001 56: 31-36.[Abstract] [Full Text]

 

 

Wirkstoff	Handelsnamen
Carbamazepin	carba, Carbagamma, Carbium, Carbamazepin, Finlepsin, Fokalepsin, Sirtal, Tegretal, Timonil
Clobazam	Frisium
Clonazepam	Antelepsin, Rivotril
Diazepam	diazep, Diazepam, faustan, Lamra, Stesolid, Tranquase, Valiquid, Valium, Valocordin
Ethosuximid	Petnidan, Pyknolepsinum, Suxilept, Suxinutin
Felbamat	Taloxa
Gabapentin	Neurontin
Kalium-Bromid	dibro-Be
Lamotrigin	Lamictal
Levetiracetam	Keppra
Mesuximid	Petinutin
Oxcarbazepin	Trileptal
Phenobarbital	Fali-Lepsin, Lepinal, Luminal, Phenaemal, (andere Barbiturate: Maliasin)
Phenytoin	Zentropil, Phenhydan, Epanutin, Phenytoin AWD
Primidon	Liskantin, Mylepsinum, Resimatil
Sultiam	Ospolot
Tiagabin	Gabitril
Topiramat	Topamax
Valproinsäure/Valproat	Convulex, Convulsifin, Ergenyl, Leptilan, Myproin, Orfiril
Vigabatrin	Sabril

 

NNTs für die neuen Antiepileptika als Zusatzbehandlung bei schlecht einstellbaren Epilepsien  Nach Bandoliner  (Daten bis 1997) NNT= Numbers needed to Treat= wie viele Patienten muss man behandeln bis ein eindeutiger Effekt nachweisbar ist.
Drug	Dosis (mg)	Anzahl der in den Studien Untersuchten Patienten	NNT (95%CI)
Gabapentin	900	256	NSD
Gabapentin	1200	514	8.8 (5.7 to 20)
Zonisamid	500	291	7.4 (4.5 to 20)
Lamotrigin	500	454	7.2 (5.0 to 13)
Tiagabin	32	651	6.5 (4.9 to 9.6)
Vigabatrin	300	384	3.3 (2.6 to 4.6)
Topiramat	600	246	3.0 (2.3 to 4.5)
Topiramat	1000	303	2.9 (2.2 to 3.9)
Outcome (Ergebnis) waren Patienten mit mindestens 50%iger Reduktion der Anfallsfrequenz. NSD kein signifikanter Unterschied zu Placebo.

 

 

NNHs für die neuen Antiepileptika als Zusatzbehandlung bei schlecht einstellbaren Epilepsien  Nach Bandoliner (Daten bis 1997) NNH= Numbers needed to harm, also Anzahl derer, die man behandeln muss um einen nachteiligen Effekt zu erzielen
	Gabapentin	Zonisamid	Lamotrigin	Tiagabin	Vigabatrin	Topiramat
Ataxie	12	5	7	NSD	NSD	12
Schwindel	9	8	5	8	14	6
Müdigkeit	14	8	NSD	18	10	8
Übelkeit	NSD	NSD	12	NSD	NSD	20
Schläfrigkeit	9	ND	22	NSD	15	5
Absetzen wegen Nebenwirkungen	NSD	11	25	13	12	9
NSD kein signifikanter Unterschied zu Placebo.. ND keine Daten

 

 

Das Cytochrom P-450 Enzymsystem und AE näheres auf einer Separaten Seite Wechselwirkungen von Medikamenten allgemein
Induzierend	Inhibierend
Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Zigaretten, Steroidhormone, Theophyllin, Trizyclische Antidepressiva, Vitamine	Erythromycin, Nifedipin/ Verapamil, Trimethoprim/sulfa, Propoxyphen Cimetidine

 

Wann und wie kann man mit den Medikamenten aufhören:

Medikamente zur Verhütung von neuen Anfällen müssen von Patienten mit einer Epilepsie meist jahrelang, oft sogar ein Leben lang, genommen werden. Diese Medikamente, die man wegen ihrer Wirkung in der Verhütung von epileptischen Anfällen Antiepileptika nennt, müssen dabei ganz regelmäßig eingenommen werden. Schon das Vergessen einer oder mehrerer Tagesrationen kann die Anfallswahrscheinlichkeit sogar erhöhen. Medikamente haben viele Nachteile, nicht nur die Nebenwirkungen, auch die ständige tägliche Erinnerung daran, dass man krank ist, belasten. Einfach ist die Entscheidung nur dann, wenn die Medikamente nicht helfen. Für die meisten Menschen mit einer Epilepsie ist es sinnvoll ihre Anfälle in einen Anfallskalender zu notieren, stell sich dabei heraus, dass das Medikament nicht wirkt, muss die Behandlung geändert werden. Wenn aber die Medikamente über Jahre geholfen haben und keine neuen Anfälle aufgetreten sind, stellt sich die Frage ob sie weiter nötig sind.  Absetzen muss meist gut überlegt sein. Die Entscheidung muss auch das individuelle Risiko berücksichtigen. Wichtig ist dabei auch, was hätte der nächste Anfall für Auswirkungen auf Partnerschaft, Beruf, Führerschein usw. Wichtig ist aber vor allem auch wie groß ist das Risiko, dass die Anfälle wiederkommen. Dies hängt von der genauen Diagnose der Art der Epilepsie oder des Syndroms ab.

Rückfallrate nach Beendigung der medikamentösen Therapie (nach einem anfallsfreien Zeitraum von mehr als 2 Jahren) -Zahlenbeispiele

Rezidivrate nach Beendigung der medikamentösen Therapie (nach einem anfallsfreien Zeitraum von mehr als 2 Jahren )Nach Elger et al. Forschung und Praxis 395/00 Seite 14 ff.
Typische Absencen	25%
myoklonische Absencen	??
Absencen und Grand mal	65%
Grand mal	83%
Myoklonisch- impulsive Anfälle	91%
Einfach fokale Anfälle	25%
Schlaf- Grand mal	56%
Sekundär generalisierte Grand mal	73%
Komplexe-partielle Anfälle	87%

Im Wesentlichen hängt das von der genauen Diagnose ab: Es gibt sehr gutartige Formen wie die Rolando-Epilepsien, bei dieser Form hören die Anfälle nach der Pubertät meist von alleine auf. Bei den häufigen Absencen-Epilepsien, Aufwach-Grand mal und juvenilen myoklonischen Epilepsie sind die Aussichten schlechter, manchmal ist eine dauerhafte Behandlung erforderlich. Nur bei einem Teil der Patienten kann man hier auch bei langjähriger Anfallsfreiheit damit rechnen, dass wenn man die Medikamente weglässt, auch die Anfälle nicht mehr auftauchen. Noch mehr  müssen die meisten Patienten mit fokalen Anfällen, die auf eine umschriebene Hirnschädigung zurückgehen, damit rechnen, dass die Anfälle nach Absetzen der Medikamente wieder kommen. Bei der zuletzt genannten Gruppe ist manchmal eine Operation heilend. Je kürzer die Behandlung und je kürzer die  Anfallsfreiheit unter Behandlung um so wahrscheinlicher, dass die Anfälle wiederkommen.  3 Jahre Anfallsfreiheit erscheinen dabei bei den meisten Anfallsformen ein vernünftiger Zeitraum. Bei bestimmten Formen wie der juvenilen Epilepsie mit Aufwach-Grand sollte man sogar  8 – 10 Jahre Anfallfreiheit abwarten. Wenn abgesetzt wird, sollte dies möglichst langsam geschehen. Je schneller das Absetzen, um so größer das Risiko, dass die Anfälle wiederkommen.

Hinweise auf ein hohes Rezidivrisiko bei idiopathischem Grand mal (van Donselaar et al Br. Med. J. 302,1991)

junges Alter: 15-24 Jahre

Anfall im Schlaf/ Aufwachphase

Zungenbiss

wenn im ersten EEG Hinweise für eine erhöhte zerebrale Erregungssteigerung 90% Risiko

EEG unspezifisch verändert 40% Risiko

EEG normal 10% Risiko

 

Rezidivrisiko nach dem ersten Anfall
Hart YM, Sander JWAS, Johnson AL, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy: recurrence after a first seizure. Lancet 1990;336: 1271 -1274. This community-based, observational study of 564 patients included patients who had their first seizure before the study began as well as patients who entered the study at the time of their first seizure. Subgroup analysis of patients who were assessed only prospectively revealed a recurrence rate of 43% at 2 years.
Untergruppe	6 Monate, %	1 Jahr, %	3 Jahre, %
Anfall nach einem akuten Hirninfarkt	33	40	46
Anfall nach einem weiter zurückliegenden Hirninfarkt	70	75	85
Idiopathisch	62	69	81
Gefäßprozess	66	73	82
Tumor	83	83	100
Alkohol	41	48	55
Tonisch-klonisch	53	60	72
Partial	82	89	94

 

Bei Patienten die auf das erste Medikament nicht ansprechen, kann die Behandlung mit einem anderen Medikament oder eine Kombination wirksam sein. Die Erfolgsaussichten beim Wechsel sind allerdings nur mäßig. Für den einzelnen Patienten ist es allerdings ein großer Gewinn, wenn er zu den Patienten gehört, bei denen der Wechsel eine Besserung oder Anfallsfreiheit bewirkt.
 

Erfolg der Behandlung mit Antiepileptika bei Erstbehandlung Ergebnisse einer Studie mit 470 Patienten in Prozent der Patienten
Ansprechen auf das erste Antiepileptikum	47%
bleiben anfallsfrei während der Behandlung mit dem ersten Antiepileptikum (Monotherapie)	44%
bleiben anfallsfrei nach Absetzen des ersten Antiepileptikums	3%
Ansprechen auf das zweite Antiepileptikum	13%
bleiben anfallsfrei während der Behandlung mit dem zweiten Antiepileptikum (Monotherapie)	9%
bleiben anfallsfrei nach Absetzen des zweiten Antiepileptikums	4%
Ansprechen auf das dritte Antiepileptikum oder eine Kombination mehrerer Antiepileptika	4%
bleiben anfallsfrei während der Behandlung mit dem dritten Antiepileptikum (Monotherapie)	1%
bleiben anfallsfrei während einer Kombinationsbehandlung mit 2 verschiedenen Antiepileptika	3%
Kwan, P., Brodie, M. J. (2000). Early Identification of Refractory Epilepsy. N Engl J Med 342: 314-319 [Abstract] [Full Text]

 

Relatives Risiko (RR)  dass Anfälle nach Beendigung der Behandlung wiederkommen
Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet 1991;337: 1175 -1180.  1,021 Patienten mit mindestens 2 Anfällen, aber anfallsfrei in den letzten beiden Jahren, langsames Ausschleichen der Medikamente.
Risikofaktor	RR (95% CI)
Vorgeschichte mit fokalen Anfällen	2.51 (1.00-6.30)
Vorgeschichte mit myoklonischen Anfällen	1.85 (1.09-3.12)
Vorgeschichte mit tonisch-klonischen Anfällen	3.40 (1.48-7.84)
Anfälle nach Beginn der Behandlung	1.57 (1.10-2.24)
Einnahme von mehr als einem AE	1.79 (1.34-2.39)
Anfallsfrei für 3 bis <5 Jahre	0.67 (0.48-0.93)
Anfallsfrei für 5 bis <10 Jahre	0.47 (0.32-0.69)
Anfallsfrei für  über 10 Jahre	0.27 (0.15-0.48)
95% CI = 95% Confidenzinterval; AE = antiepileptische Medikamente.

 

 

Wenn abgesetzt wird (minimal einzuhaltende Zeiten), die ersten 6 Monate nach dem Absetzen sollte nicht Auto gefahren werden.  Nach Diagnosis and Management of Epilepsy in Adults A National Clinical Guideline recommended for use in Scotland by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Pilot Edition November 1997
Dosisreduktion alle  2-4 Wochen	Dosisreduktion alle  4-8 Wochen
Carbamazepin 100 mg
Lamotrigin   50 mg	Clobazam 0.5 mg
Phenytoin 50 mg	Ethosuximid 250 mg
Valproinsäure 200 mg	Phenobarbital 30 mg
Vigabatrin 500 mg	Primidon 125 mg

 

Fazit 

Absetzen sollte deshalb immer mit dem Facharzt besprochen werden und nach genauer Abwägung aller relevanter Faktoren erfolgen. Entscheidend ist dabei die ganz persönliche Situation des Patienten.

 

 

Patienten die Valproinsäure (Orfiril, Ergenyl u.a.) nehmen und über Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit klagen sollten einen Arzt aufsuchen. Sie könnten eine Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) haben.   Valproinsäure wird ist langem ein Standardmedikament in der Behandlung von Epilepsien. Angewendet wird es auch in der Behandlung von manisch depressiven Krankheiten. Bauchspeicheldrüsenentzündung durch das Präparat sind seit 20 Jahren bekannt, die Häufigkeit könnte aber nach neuen Untersuchungen größer sein, als bisher angenommen.   In den USA warnt ein Hersteller und die FDA vor dieser seltenen Nebenwirkung die möglicherweise bei 1/2500 Patienten auftreten kann. Die spezielle Nebenwirkung wurde in den USA jetzt besser sichtbar auf dem Beipackzettel plaziert.   Andere häufigere Nebenwirkungen sind Zittern, Gewichtszunahme und Haarausfall.  Sehr selten macht das Medikament vor allem bei Kombination und bei mehrfach- behinderten Kindern tödliche Leberschäden.

Alternative Heilmethoden haben in der modernen Epilepsiebehandlung in der Regel keinen besonderen Stellenwert. Wirkungsnachweise für Akupunktur, und ko fehlen. Vorurteile sind bei den Behandlern mit solchen Verfahren besonders verbreitet. Viele Patienten suchen dennoch in diesem Bereich Hilfe. Das wichtigste dabei ist zunächst, dass dies einer wirksamen Behandlung nicht entgegen stehen sollte. (Und natürlich auch die Sorge um den Geldbeutel der Betroffenen). Eine selten sinnvolle Ausnahme bildet die ketogene Diät. Die ketogene Diät wird seit einigen Jahrzehnten besonders bei Kindern mit schweren und schwer behandelbaren Epilepsien eingesetzt. Grundlage ist die Beobachtung, dass in einem Zustand der Ketose und Azidose (Übersäuerung) die Anfälle manchmal weniger werden. Wegen sehr großer Risiken einer Stoffwechselentgleisung sollte die anfängliche Einstellung auf eine solche Diät immer im Krankenhaus erfolgen. Zu Beginn ist eine strikte Einschränkung der Eiweiß und vor allem der Kohlehydratzufuhr erforderlich. Es wird dann mit sehr hohem Fettanteil ernährt, so dass eine Ketose entsteht. Dies zu erreichen ist oft nicht einfach. Bei eine Minderheit von Epilepsiepatienten lässt sich mit dieser Diät ein Erfolg über Monate oder Jahre erzielen und auch nur eine Minderheit ist in der Lage diese Diät durchzuhalten. Selten soll dann auch nach Normalisierung  der Nahrungsaufnahme noch eine Besserung des Anfallsleidens erhalten bleiben. Risiko ist die Begünstigung einer Arteriosklerose.  Die besten Erfolgsaussichten scheinen bei einer Behandlung in den ersten zehn Lebensjahren zu bestehen

Ketogene Diät

Beruht auf dem antiepiletischen Effekt  der Ketose und Azidose

sollte stationär begonnen werden, wegen sehr großer Risiken einer Stoffwechselentgleisung

Wenig Kohlehydrate, Wenig Eiweiß, Viel Fett nach Fasten in der Klinik um die Ketose auszulösen

Bedarf ärztlicher Kontrolle einschließlich Laborkontrolle und Kontrolle des Wachstums der Kinder

Hauptsächlich Erfahrungen bei Kindern mit schweren Epilepsien

Langzeiteffekt nicht bekannt

Verzicht auf Alkohol und ein regelmäßiger Schlaf/Wachrhythmus gehören zu den wichtigsten Verhaltensregeln für Epilepsiepatienten. Schlafmangel zählt aus vielen Gründen zu den häufigsten Anfallsauslösern. Auch die Epilepsie an sich beeinträchtigt den Schlaf. Auch Anfälle tagsüber beeinträchtigen nachhaltig die Schlafarchitektur. Im EEG sichtbare Veränderungen der elektrischen Hirnaktivität gehen ebenfalls mit einem gestörten Schlaf einher. Schlafstörungen und Schlafmangel verursachen ebenso wie die Schwierigkeiten im Umgang mit der Epilepsie nicht selten psychische Störungen. Viele Epilepsiemedikamente können auch bei psychischen Störungen ausgleichend wirken, manche verbessern auch unabhängig davon den Schlaf. Gabapentin kann beispielsweise periodische Beinbewegungen bessern. Phenobarbital, kann aber beispielsweise ein Schlafapnoesyndrom begünstigen und dadurch die Schlafarchitektur negativ beeinflussen. Die nicht medikamentöse Behandlung von Schlafstörungen ist deshalb bei Epilepsiepatienten besonders wichtig.

 

Bei alten Patienten können die Antiepileptika in der Regel niedriger dosiert werden. Ältere Patienten sind empfindlicher gegenüber den zentralen und systemischen Nebenwirkungen der Medikamente und nehmen meist eine Vielzahl anderer Medikamente, so dass die Wechselwirkungen besonders berücksichtig werden müssen. Eine aktuelle Übersicht hierüber findet sich in: K.J. Werhahn Altersepilepsie Dtsch Arztebl Int 2009; 106(9): 135–42

 

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