Karl C. Mayer, Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Facharzt für Psychotherapeutische Medizin, Psychoanalyse

    Suche  Inhaltsverzeichnis  Glossar: A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y

home-brt.gif (1287 Byte)

Search our Site:

sitemap

Arzneimittelwechselwirkungen - wie sie zustande kommen. 

Die Diskussion um Johanniskraut hat deutlich gemacht, dass Wechselwirkungen sehr bedeutsam sein können. Dies gilt umso mehr, je schwerwiegender die Begleiterkrankungen. Todesfälle durch Herz- oder Nierentranplantat- Abstoßung oder Nachlassen der Wirksamkeit der AIDS- Medikamente sind nur Beispiele für die Gefahren, die eine so harmlose frei verkäufliche Substanz auslösen kann. - Sofern die Umstände ungünstig sind.  Wichtig deshalb: bei Verordnung eines Medikamentes muss der Verordner wissen, was der Patient sonst noch einnimmt. Dies gilt auch für freiverkäufliche Medikamente.

Menschen reagieren ganz unterschiedlich auf Medikamente, dies betrifft sowohl die Wirksamkeit als auch die Nebenwirkungen. Mögliche Ursachen für diese Unterschiede sind Unterschiede in der Grunderkrankung, die behandelt werden soll, Medikamentenwechselwirkungen, Alter, Ernährungsstatus, Nieren- und Leberfunktion, und begleitende Erkrankungen. .Seit langem ist bekannt, dass während einer Behandlung mit gleichen Dosen die Plasmaspiegel von Antidepressiva und Antipsychotika bei Patienten um ein Mehrfaches variieren. Eine Tatsache die für die Menschen, die es betrifft eine große Bedeutung hat. Die Gabe oder Einnahme eines Medikamentes ist in ihren Auswirkungen schon bei Gabe einer Substanz nur bedingt vorhersehbar.  Die Aktivität der Arzneimittel abbauenden Enzyme bestimmt die Geschwindigkeit, mit der Medikamente aus dem Körper eliminiert werden.  Bereits eine 2 wöchige Gabe von Johanniskraut verkürzt die Halbwertszeit des Beruhigungsmittels Alprazolam von 12 auf 6 Stunden und macht damit eine Verdoppelung der Dosis erforderlich.  Da Alprazolam von der CYP 3A4 verstoffwechselt wird, und etwa 50% aller auf dem Markt befindlichen Arzneimittel ebenfalls über dieses CYP-450 Enzym verstoffwechselt werden, ist anzunehmen, dass dieser Effekt für die Hälfte aller Medikamente gilt. Die Variabilität der Funktion dieser CYP450-Enzyme ist Ursache dafür, dass bei gleicher Dosierung eines Medikaments Intensität und Dauer von Wirkungen und Nebenwirkungen von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein können. Für mehrere dieser Enzyme sind pharmakogenetische Faktoren beschrieben worden, die zum völligen Funktionsverlust oder einer erheblich herabgesetzten Aktivität des Enzyms führen. Erhalten Patienten mit solchen Enzymdefekten die Standarddosis eines Medikaments, kommt es zur Kumulation im Organismus. Daraus resultieren verstärkte Wirkungen, Nebenwirkungen oder Toxizität.  Sehr empfindliche oder fehlende Reaktion auf das Medikament können damit ursächlich mit der Veranlagung zu einem beschleunigten oder verlangsamten Abbau des Medikamentes zusammenhängen. Es muss also nicht die Ängstlichkeit des Patienten oder die Nozeboreaktion sein. Man geht davon aus, dass die Unterschiede in den Reaktionen auf Medikamente zu 20-95% auf genetischen Faktoren beruhen. Pharmakogenetik und Pharmakogenomik sind wichtige Forschungsgebiete geworden. Die meisten dieser Unterschiede sind polygen vererbt, damit auch schwerer bestimmbar. Es gibt 30 Familien von Enzymen, die für den Arzneimittelstoffwechsel beim Menschen wichtig sind, für alle gibt es genetische Varianten, die zu Veränderungen der kodierten Eiweiße führen. Allerdings gehört die Bestimmung der Empfindlichkeit auf Medikamente weiter nicht zu den Routineuntersuchungen in der Medizin. Die Genotypisierungsmethodem werden immer besser. In absehbarer Zeit wird eine Untersuchung ausreichen um Tausende von Polymorphismen bei einem Patienten zu bestimmen und damit lebenslang eine besser Vorhersehbarkeit für das Ansprechen auf Arzneimittel oder für Nebenwirkungen zu haben. Die medikamentöse Behandlung wird sich dadurch wesentlich ändern, individuelle Medikamentenauswahl und -dosierung wird einen neuen Stellenwert bekommen. Neben den genetischen Unterschieden im Stoffwechsel werden dabei auch genetische Unterschiede der Rezeptoren eine wesentliche Rolle spielen. Ein Beispiel sind die Unterschiede beim Serotonintransporter- Gen die ein unterschiedliches Ansprechen auf Antidepressiva bedingen.  Die Identifikation von Patienten mit verminderter Entgiftungsfunktion  der Leber infolge Polymorphismen des P450-Enzymsystems ist heute unter Einsatz von Biochips möglich. John S. Markowitz; Jennifer L. Donovan; C. Lindsay DeVane; Robin M. Taylor; Ying Ruan; Jun-Sheng Wang; Kenneth D. Chavin Effect of St John's Wort on Drug Metabolism by Induction of Cytochrome P450 3A4 Enzyme JAMA. 2003;290:1500-1504. ABSTRACT | FULL TEXT | PDF  Bauer, Univ.-Prof. Dr. med. Joachim, Arzneimittelunverträglichkeit: Wie man Betroffene herausfischt,  Deutsches Ärzteblatt 100, Ausgabe 24 vom 13.06.2003, Seite A-1654. Überwiegend muss aber weiterhin aus den beobachtbaren Nebenwirkungen auf die Empfindlichkeit des Patienten geschlossen werden, dennoch gibt es inzwischen erste Möglichkeiten aus der Kenntnis des Genoms auf die Empfindlichkeit für ein Medikament zu schließen. Es ist damit zu rechnen, dass die Entwicklung auf spezielle dem Genom des einzelnen Menschen angepasste Medikamente hingehen wird. Die Bestimmung der Chemosensitivität von Tumorzellen wird beispielsweise eine gezieltere Krebsbehandlung ermöglichen.   (Jane E. Staunton, Chemosensitivity prediction by transcriptional profiling,Proc. Natl. Acad. Sci Vol. 98, Issue 19, 10787-10792, September 11, 2001 William E. Evans,  Mary V. Relling,Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics SCIENCE VOL 286 15 OCTOBER 1999, William E. Evans, Pharm.D., and Howard L. McLeod, Pharm.D. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects, NJM 348:538-549 February 6, 2003, 6 )  Johns Cupp M, Tracy TS. Cytochrome P450: new nomenclature and clinical implications. Am Fam Physician 1998; 57: 107-16Neben der Veranlagung kann es auch die Ernährung sein, viel Broccoli, Grapefruitsaft, Zigaretten und Kaffee... können viel ändern. Rauchen beschleunigt z.B. den Abbau vieler Neuroleptika erheblich. Grapefruitsaft kann den Serumspiegel von SSRIs in den toxischen Bereich erhöhen.  Neben den Ess- und Trinkgewohnheiten spielt die genetische Veranlagung eine große Rolle.  Ideal wäre, wenn man vom Patienten bereits vorher wüsste, ob er bestimmte Medikamente langsamer oder schneller abbaut. Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg.   Explizit getestet bezüglich des genetischen Polymorphismus ist kaum je ein Patient. Hinzu kommt, dass die Ergebnisse solcher Untersuchungen manchmal durch die Einnahme von Psychopharmaka verfälscht wird. Im Zweifel muss eine Umstellung oder eine Serumspiegelbestimmung Klärung bringen.   Neben
den Cytochrom-P450-Isoenzymen sind verschiedene Arzneimitteltransporter wie das MDR1 (Multidrug-Resistance)-P-Glykoprotein
(Gensymbol: ABCB1) und die OATP (Organische Anionen-Transport-Polypeptide, Gensymbol: SLCO) für Arzneimittelwechselwirkungen wichtig.  MDR1 in den Dünndarmepithelzellen pumpt Arzneimittel und andere Fremdstoffe aus dem Darmepithel zurück ins Darmlumen. OATP an der sinusoidalen Plasmamembran der Leberzellen ist für die Aufnahme von Arzneistoffen
aus dem Blut der Pfortader in die Leberzellen verantwortlich.  OATP steuern damit auch die Verstoffwechselung der Arzneimittel in de Leber. http://www.bioparadigms.org/slc/SLC21.htm . Ohne Arzneimittel geht es in unserer Welt nicht mehr. Sie haben wesentlich zur Verlängerung der Lebenserwartung beigetragen. Proportional zum Nutzen der Arzneimittel sind auch deren Risiken angestiegen. In den USA geht man von 2 000 000 schweren Arzneimittelnebenwirkungen pro Jahr aus, 44 000 - 100 000 Tote durch Nebenwirkungen, mehr als durch Lungenerkrankungen, AIDS, Diabetes, und Unfälle. 6,7% aller Krankenhauspatienten haben gravierende Arzneimittelnebenwirkungen, 0,32% sterben nach manchen Statistiken daran. 136 Milliarden Dollar sollen die Nebenwirkugen jährlich kosten. Etwa 3-6% aller Nebenwirkungen kommen durch Wechselwirkungen zustande. Wechselwirkungen sind nicht nur als Vergiftungen bedeutsam, oft vermindert auch ein Medikament die Wirkung eines anderen Medikamentes mit bedrohlichen Folgen.  Die Statistiken sind allerdings nur wenig fundiert und die Daten sind widersprüchlich. Dennoch Arzneimittel gelten laut der amerikanischen FDA als 4. häufigste Todesursache in den USA. Viele dieser gravierenden Nebenwirkungen sind vermeidbar. Bei 2/3 alle Arztbesuche wird ein Medikament verordnet. Nur selten weiß der Arzt was an nicht verschreibungspflichtigen Wirkstoffen nebenbei eingenommen wird. Zigaretten, Kaffee, Grapefruitsaft usw. verändern die Wirksamkeit verschiedener Medikamente zusätzlich.  Der durchschnittliche US- Bürger erhält 10 Medikamentenverordnungen pro Jahr. Die Zahl der Nebenwirkungen nimmt exponentiell mit der Zahl der pro Patient eingenommenen Medikamente zu. Ein gewichtiger Teil geht auf die Wechselwirkungen der Medikamente untereinander zurück. Übersichtlichkeit und die Vermeidung von unnötigen Medikamenten könnte viele Krankheiten und Symptome vermeiden. Viele Medikamente werden zugelassen, nachdem sie an 1500 Patienten erprobt sind, manche gravierenden Nebenwirkungen treten erst nach 20 000 oder mehr Patienten zu Tage, seltenen Nebenwirkungen können oft erst nach 100 000 behandelten Patienten erkannt werden. Ein Medikament, das in der Erprobung sehr sicher erscheint, kann sich später als sehr gefährlich erweisen. Neue Medikamente sollten deshalb für die Patienten reserviert sein, bei denen die bekannten Mittel schlecht wirken oder gravierende Nebenwirkungen haben. Das gilt auch für sonstige unzureichend erprobte Behandlungsverfahren.   Lazarou J, Pomeranz B, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200–1205.  Karin Fattinger, Peter Meier-Abt;  Klinische Pharmakologie: Arzneimittel-Interaktionen – neben den P450-Cytochromen auch auf Arzneimitteltransporter achten!  Schweiz Med Forum 2004;4:1306–1307

Es ist für niemand möglich hier immer auf dem neuesten Stand zu sein. Unmöglich alle Wechselwirkungen zu kennen.  Vieles lässt sich ja in den zugänglichen Medikamentenlisten nachlesen (auch online).  Gerade durch die Vielzahl von Innovationen auf dem Arzneimittelmarkt kann keine Veröffentlichung einen Überblick auf dem neuesten Stand geben.  Teilweise zumindest kann hier die Suche in PubMed oder Medline weiterhelfen. Deshalb unten die Links, die automatisch zur neuesten Literatur sind. 

Begriffserklärungen:

Arzneimittelwechselwirkungen werden eingeteilt in pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen. 

Pharmakodynamische Wechselwirkungen entstehen  durch dynamische d.h. vom Arzneimittel ausgehende Prozesse. Sie sind immer dann zu erwarten, wenn Wirkstoffe an einem Rezeptor, Erfolgsorgan oder Regelkreis ähnlich oder entgegengesetzt wirken. Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind in vielen Fällen gut untersucht,  und sind bei den meisten Menschen ähnlich.

Pharmakokinetik beschreibt die Zusammenhänge zwischen gegebener Dosis und den daraus resultierenden Plasmakonzentrationen. 

Das Cytochrom-P450-System (CYP) spielt eine entscheidende Rolle beim Abbau von Arzneistoffen durch Oxidation. Der Metabolismus der meisten Medikamente wird durch Enzyme des Zytochrom- (CYP-)P450-Systems katalysiert. Die höhere Wasserlöslichkeit der Abbauprodukte verkürzt die Halbwertszeit und vermindert die Wirkung. Arzneimittel, die Substrate eines CYP sind, sind nicht notwendigerweise auch Hemmer oder Induktoren dieses CYP.  In der Biotransformation vieler Arzneimittel spielen mehrere CYP eine Rolle.  Arzneimittel hemmen oder induzieren nicht selten CYP, ohne selbst Substrat dieser CYP zu sein.  Die Reaktion zwischen Arzneimittel und CYP kann auch zu aktiveren Verbindungen führen (nicht nur zur Inaktivierung) und das Resultat der Reaktion kann auch einmal toxischer sein als die Ausgangsverbindung. Fast alle Psychopharmaka werden durch die Cytochrom-P450-Enzyme der Leber abgebaut. Ihren Namen trägt die Gruppe von ca. 30 für die medikamentöse Therapie wichtigen CYP-Isoenzymen aufgrund der Eigenschaft, bei Bindung von Kohlenmonoxid an das Eisen der Hämgruppe ein charakteristisches Absorptionsmaximum bei 450 nm zu zeigen. Es handelt sich dabei um Hämoproteine, die aus einer einzelnen Hämgruppe und 400 bis 500 Aminosäuren bestehen. Zytochrome membrangebunden. Sie finden sich teils an der inneren Membran der Mitochondrien, teils an der Membran des endoplasmatischen Retikulums, hauptsächlich in der Leber aber auch in anderen Organen. Die verschiedenen Isoenzyme unterscheiden sich in ihrer Substratspezifität (bestimmte Enzyme verstoffwechseln bestimmte Arzneimittel) erheblich. Sie sind auch an der Biosynthese von Steroiden beteiligt, können Karzinogene aktivieren oder inaktivieren und verwandeln viele körperfremde Stoffe in Verbindungen, die besser ausgeschieden werden können. Für alle zwölf am menschlichen Arzneimittelstoffwechsel beteiligten CYP450-Enzyme liegen genetische Polymorphismen vor. Eingehendere Untersuchungen zur klinischen Relevanz liegen für die Enzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 vor. Durch Einsatz pharmakogenetischer Diagnostik kann eine an den Genotyp des Patienten angepasste Dosierung die Arzneimitteltherapie optimieren und Toxizität vermeiden.
Klassifizierung der menschlichen Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme. Klassifizierungsschlüssel: Die erste arabische Zahl = Familie, der alphabetische Buchstabe = Subfamilie,die zweite arabische Zahl = individuelles Gen innerhalb der Subfamilie. [Nach Preskorn SH, Magnus RD. Inhibition of the hepatic P450 isoenzymes by serotonin selective reuptake inhibitors: in vitro and in vivo findings and their implications for patient care. Psychopharmacol Bull 1994;30:251-9.]
1A1 2A6 3A3/4 4A9 7 11A1 17 19 21A2 27
1A2 2A7 3A5 4B1 11B1
2B6 3A7 4F2 11B2
2C8 4F3
2C9/10
2C18
2C19
2D6
2E1
2F1

Bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Substanzen kann es Wechselwirkungen mit potentiell ernsten Folgen kommen. So hemmen die meisten der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer P450-Enzyme und können dadurch z.B. die Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva in toxische Bereiche heben. Carbamazepin hingegen induziert viele der Isoenzyme; durch den schnelleren Abbau von Trizyklika oder Neuroleptika können zu geringe Konzentrationen dieser Substanzen resultieren und Rezidive von Depressionen oder Psychosen ausgelöst werden. Wechselwirkungen zwischen Medikamenten sind mit der häufigste Grund für schwerwiegende Nebenwirkungen überhaupt. Eine neue Studie belegt dies eindrücklich. Untersucht wurden Aufnahmen wegen schwerer Nebenwirkungen. Bei 909 Patienten die mit Glyburid behandelt worden waren, und wegen einer Hypoglykemie aufgenommen wurden war es 6 x wahrscheinlicher, dass sie in den vorangegangenen Wochen mit Co-trimoxazol behandelt worden waren, Schwere Digoxinvergiftungen traten 12x häufiger bei Patienten auf, die mit Clarithromycin behandelt worden waren, Eine Hyperkaliämie unter ACE Hemmern war sogar 20x häfuger bei Patienten die mit einem Kaliumsparenden Diuretikum behandelt worden waren. David N. Juurlink; Muhammad Mamdani; Alexander Kopp; Andreas Laupacis; Donald A. RedelmeierDrug-Drug Interactions Among Elderly Patients Hospitalized for Drug Toxicity  JAMA. 2003;289:1652-1658.

 Im Zusammenhang mit der Pharmakotherapie spielen neben der Resorption, pharmakokinetische Wechselwirkungen im Bereich des Arzneimittelstoffwechsels die größte Rolle. Dabei hängen die Nebenwirkungen und damit die klinische Relevanz der Wechselwirkungen direkt von der erreichten Plasmakonzentration ab. In der Vergangenheit fielen bei der Pharmakotherapie immer wieder einzelne Patienten auf, die nach Gabe von Standarddosen ungewöhnliche Reaktionen zeigten. Heute weiß man, dass diese Phänomene zumindest teilweise durch variablen Arzneimittelstoffwechsel, insbesondere durch das CytochromP450-System erklärbar sind. Diese in hohem Maße in der Leber exprimierten arzneistoffmetabolisierenden Enzyme unterliegen einer sehr hohen interindividuellen Variabilität, die sowohl in erblich bedingten Defekten der Enzymfunktion (genetische Polymorphismen ) aber auch in der Veränderung der Enzymaktivität durch Umwelteinflüsse oder durch Pharmaka  begründet sein kann.

Besonders das polymorphe Enzym Cytochrom P450-2D6 (CYP2D6) das  in der Leber, aber auch in Darm, Lunge und anderen Organen vorhanden ist spielt für große Unterschiede im Blutspiegel, (und damit auch Wirkung und Nebenwirkung) von Psychopharmaka eine bedeutende Rolle.  Es gibt durch die genetischen Unterschiede bei CYP2D6 langsame, mittlere, schnelle („normale") und ultraschnelle Verstoffwechseler (Metabolisierer) von Psychopharmaka.Besonders eindrucksvoll konnte für das CYP2D6-Substrat Nortriptylin gezeigt werden, dass in Abhängigkeit vom CYP2D6-Phäno-/Genotyp (UM, EM, PM) eine Dosisanpassung zwischen zehn und 500 mg pro Tag erfolgen muss, um einen gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen oder Nebenwirkungen zu vermeiden. Menschen die  langsame Metabolisierer sind,  haben ein erhöhtes Risiko für toxische Wirkungen beispielsweise von Psychopharmaka, wenn ihnen gleichzeitig Substanzen verabreicht werden, die Substrat oder Inhibitor des polymorphen oxidativen CYP2D6-Isoenzyms sind.  Mit Genotypisierungsmethoden ist es heute möglich, die genetischen Grundlagen der unterschiedlichen Phänotypen zu charakterisieren, wobei „normal" funktionelle und/oder nicht funktionelle Gene, Gendeletionen, oder auch Genduplikationen/Genmultiplikationen mit funktionellen oder nicht funktionellen Allelen beobachtet wurden. Für die Psychiatrie hat die Existenz von CYP2D6-Genmultiplikationen eine große Bedeutung. Davon betroffene Patienten sprechen selbst nach sehr hohen Dosen auf die Therapie nicht an, weil wegen eines ultraschnellen Metabolismus ungenügend hohe Plasmaspiegel des von CYP2D6 metabolisierten Medikamentes erreicht werden. Das spielt vor allem bei gewissen Antidepressiva und Antipsychotika eine Rolle. Bei 5 bis 10 % der weißen Bevölkerung liegt ein genetisch bedingter Defekt dieses Isoenzyms vor, der einer verminderten oder fehlenden Metabolisierungskapazität bestimmter Substanzen führt. Darüber hinaus ist für die schmerzlindernde Wirkung von Codein CYP2D6 entscheidend verantwortlich. Obwohl lediglich 3 bis 20 Prozent der Codeindosis durch CYP2D6 in den analgetisch wirksamen Metaboliten Morphin umgewandelt werden, belegt dieses Beispiel anschaulich die Bedeutung genetischer Faktoren für die Arzneimittelwirkung. Da schlechte Metabolisierer für CYP2D6 kein Morphin aus Codein bilden, zeigen sie auch keine schmerzlindernden Wirkungen. Siehe auch http://www.infomed.org  pharma-kritik Index dort unter Zytochrome Wenigsten 50 Prozent aller eingesetzten Arzneistoffe werden über CYP3A4/A5 verstoffwechselt. Diese Enzymfamilie spielt auch eine wesentliche Rolle beim oxidativen, peroxidativen und reduktiven Metabolismus endogener Steroide (zum Beispiel Östrogene). Für die CYP3A4-Expression in der Leber findet sich eine über 50-fache Variabilität, woraus eine bis zu 20-fache unterschiedliche Arzneimittel-Clearance für CYP3A4/5-Substrate resultiert. Schwab, Matthias; Marx, Claudia; Zanger, Ulrich M.; Eichelbaum, Prof. Dr. med. Michel; Fischer-Bosch, Dr. MargaretePharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme: Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten Deutsches Ärzteblatt 99, Heft 8 vom 22.02.02, Seite A-497 Vom CYP2A6-Gen sind 14 Varianten bekannt, Nichtraucher haben nach einer Studie wesentlich häufiger inaktive CYP2A6-Enzyme als Raucher. Starke Raucher hatten dagegen häufig überaktive Enzyme, so daß mehr Zigaretten für denselben konstanten Nikotinspiegel nötig sind.

 

 


 

 

Beispiel 

Carbamazepin in Kombination mit 

Makrolidantibiotika, Calciumantagonisten, Danazol, Cimetidin  Carbamazepin-Plasmaspiegel steigt
Haloperidol u.a. Neuroleptika, Trizyklika (Antidepressiva)  Haloperidol- Spiegel sinkt- Wirkungsverlußt möglich, Gefahr schwerer NW durch plötzliche Überdosis beim Absetzen von Carbamazepin
Theophyllin, Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure  Carbamazepin-Plasmaspiegel sinkt
Lithium  Gefahr der Neurotoxizität Lithiumspiegel steigt (eher selten Mechanismus unklar, da Li nicht in der Leber metabolisiert wird, sondern überwiegend renal ausgeschieden wird)

C. Mayer Heidelberg, Friedrich Ebert Analge 7 ww

 

Inhibition von CYP-Isoenzymen durch SSRI und andere neue Antidepressiva
  Fluoxetin  Fluvoxamin  Paroxetin  Sertralin  Citalopram Mirtazapin Venlafaxin
CYP-1A2 + +++ + + 0 0 0
CYP-2C9/10  ++ ++ + + 0 0 0
CYP-2C19  +/++ +++ + + 0 0 0
CYP-2D6  +++ + +++ +/++ + + +
CYP-3A3/4  +/++ ++ + + 0 0 +
Tabelle nach Normann (1) Relative Potenz der SSRIs zur Inhibition von Cytochrom (CYP)Isoenzymen.  0= minimale oder keine Inhibition, +geringe Inhibition, ++ mäßige Inhibition, +++ starke Inhibition
Lin JH, Lu AY. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications. Clin Pharmacokinet.1998;35:361-390.
Nemeroff CB, DeVane CL, Pollock BG. Newer antidepressants and the cytochrome P450 system. Am J Psychiatry. 1996;153:311-320. 
Hamelin BA, Turgeon J, VallÈe F, et al. The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin. Clin Pharmacol Ther. 1996;60:512-521.

 

 

Mögliche Wechselwirkungen bei der Verstoffwechselung durch Cytochrom P450. 

Wenn Arzneimittel die vom Cytochrom-P450-Enzymsystem verstoffwechselt werden, gleichzeitig mit Arzneistoffen gegeben werden, die Inhibitoren sind kann dies zu einer  Steigerung von pharmakologischen und toxischen Wirkungen der Arzneimittel führen. Oft muss dann die Dosis verringert werden.  Umgekehrt muss bei gleichzeitiger Gabe von Induktoren mit einem Wirkungsverlust gerechnet werden.  In dieser Tabelle also die Medikamente, die durch die CYP 450 abgebaut werden ohne sie selbst zu verändern, die aber sehr wohl "Opfer erheblicher Veränderungen werden können, wenn sie in Kombination mit einem Inhibitor oder Induktor gegeben werden. (Tabelle ohne Differenzierung der Substrate nach Isoenzym wegen der Komplexität, Beispiele bezüglich der Isoenzyme siehe unten)

Arzneistoffe, die vom Cytochrom-P450-Enzymsystem verstoffwechselt werden

Antidepressiva
Amitriptylin
Clomipramin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin
Buspiron
Trazodonn
Venlafaxin, Fluoxetin,Mirtazapin,  Paroxetin,Fluvoxamin, , Nefazodon, Mianserin, Johanniskraut
Antipsychotika:
Haloperidol
Risperidon
Thioridazinn
Clozapin, Chlorpromazin,  Fluphenazin,
Levomepromazin,
Trifluperidol, Perphenazin, Zuclopenthixol, 
Olanzapin, 
Thioridazin, 

Benzodiazepine:
Alprazolam
Diazepam
Midazolam
Triazolam,
Oxazepam, Temazepam

 

Opiate
Codein, Dextromethorphan, Oxycodon,
Hydrocodon

Antiepileptika
Carbamazepin
Phenytoin
Valproinsäure

Makrolid Antibiotika:
Clarithromycin
Erythromycin
Nicht Azithromycin

Antihistamine:
Astemizol
Chlorpheniramin

Immun- Modulatoren:
Cyclosporin

HIV Protease Inhibitoren:
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir

Prokinetisch:
Cisaprid

Orale Antidiabetika:
Tolbutamid
Glipizid

Antiarrhythmika
Amiodaron
Diltiazem
Encainid
Felodipin
Flecainid
Metoprolol
Nifedipin
Propranolol
Timolol
Verapamil

Quinidin

Calcium Kanal Blocker:
Diltiazem
Felodipin
Nifedipin
Nisoldipin
Nitrendipin
Verapamil

Angiotensin II Blocker:
Nicht Candesartan
Irbesartan
Losartan
Valsartan

Steroide
Glukokortikoide (Methylprednisolon, Dexamethason), Ethinylestradiol, Gestoden, Progesteron, Testosteron

Andere
Cisaprid
Ciclosporin
Lovastatin
Omeprazol
Tacrolimus
Terfenadin
Warfarin , Retinsäure, Tetrahydrocannabinol, Tolbutamid, Kocain,
Donepezil, Flunarizin, 

NSAIDs:
Diclofenac
Ibuprofen
Piroxicam

Acetaminophen

Alorzoxazon

Ethanol

HMG CoA Reduktase Inhibitoren:
Aorvastatin
Cerivastatin
Lovastatin
Nicht: Pravastatin
Simvastatin

 

 

Cytochrom-P450-Isoenzyme: Substrate, (modifiziert nach 1)
CYP1A2  CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6  CYP3A3/4
Anteil  13%  20%   2%  30%
Polymorphismus nein  ja, selten  ja, 3–5% (Weiße) Afro-Amerikaner: größere Häufigkeit
Orientalen: ungefähr 20% schwache Metabolisierer
ja, 5–10% (Weiße) Afro-Amerikaner und Asiaten:
im allgemeinen niedrigere Aktivität von CYP2D6
nein
Modellsubstrat Coffein, Phenacetin  Tolbutamid, Phenytoin   Mephenytoin , Omeprazol  Spartein, Debrisoquin, Dextrometorphan  Erythromycin Dexamethason Midazolam   
Substrate Fluvoxamin, TZA (tert.) Clozapin Theophyllin Olanzapin Propanolol  Fluoxetin  Warfarin Tolbutamid Phenytoin  Citalopram TZA (tert.)Moclobemid Diazepam 

 

Fluoxetin?  Paroxetin TZA (tert.+sek.)a Mirtazapin Venlaflaxin Trazodon Neuroleptika Risperidon Olanzapin Sertindol Betablocker Antiarrhythmika Codein (Aktiv.)  Sertralin ? TZA (tert.)a  Mirtazapin Quetiapin Diazepam Clonazepam Alprazolam Midazolam Triazolam Terfenadin Östrogene, Diltiazem, Amiodaron, Cyclosporin, Dexamethason, Johanniskraut

 

 

 

 Induktoren für Cytochrom-P450-Enzyme. Arzneimittelwechselwirkungen treten dann auf, wenn zwei gleichzeitig gegebene Arzneistoffe durch dasselbe Enzym verstoffwechselt werden, oder wenn ein Arzneimittel die Aktivität eines verstoffwechselnden Enzyms verändert. Kommt es im Rahmen einer solchen Aktivitätsveränderung zu einer Erhöhung der Enzymaktivität, so spricht man von Enzyminduktion. Die Folge ist eine erhöhte Verstoffwechselnungsrate des gleichzeitig gegebenen Mediakmentes und eine daraus folgende Abnahme der Plasmakonzentration.

 

CYP1A2 Hepatisch PubMed CYP2C9 Hepatisch,
intestinal
PubMed
CYP2C19 PubMed

 CYP2D6 Hepatisch,
intestinal,
renal
PubMed 

CYP2E1 Hepatisch,
intestinal,
Leukozyten
PubMed
CYP3A4 Hepatisch, gastrointestinal PubMed
Aminoglutethimid           xxx
 BroccoliPubMed xxx          
 gegrilltes Fleisch PubMed xxx          

Carbamazepin

xxx         ???   xxx

Ethanol (Alkohol) 

        xxx  

Glukokortikoide

 

xxx

       

Isoniazid

        xxx  
 Johanniskraut           xxx
             

Lansoprazol

xxx         xxx
 Modafinil xxx   xxx     xxx

Omeprazol

xxx         xxx

Oxcarbamazepin

          xxx

Phenobarbital

          xxx

Phenytoin

xxx         xxx

Primidon

          xxx
  Rauchen (Teer im Tabak)PubMed xxx         xxx

Rifabutin

          xxx

Rifampicin

 

xxx

      xxx
 Secobarbital  

xxx

       
 Topiramat     xxx      
  Troglitazon           xxx

 

 

Wenn Sie sich selbst einen Link machen wollen um immer mal wieder nachzusehen was es neues zu diesem Thema gibt: ersetzen Sie im folgenden Link einfach flupentixol durch eine andere Substanz und speichern zur Wiederverwendung.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?dispmax=20&db=

PubMed&pmfilter_EDatLimit=No+Limit&cmd_current=Limits&orig_

db=PubMed&cmd=Search&term=cytochrome+AND+p450+AND+flupentixol&doptcmdl=DocSum  

 

Bei Einnahme bestimmter Medikamente sollte man auf Grapefruitsaft verzichten, bereits ein Glas kann Probleme bereiten. Zu rechnen ist meist mit verstärkten Nebenwirkungen seltener mit nachlassender Wirkung dies betrifft vor allem die in der Tabelle genannten Medikamente. Dabei sollte der Konsum von Grapefruit 72 Stunden vor Einnahme der Medikamente eingestellt werden. Alleine die zeitversetzte Einnahme des Medikamentes hilft also dem Problem nicht ab. Die Veränderung im Medikamentenstoffwechsel dauert 24-72 Stunden nach Konsum auch eines Glases  Grapefruitsaft.

  • Medikamente gegen Angst
  • Medikamente gegen Depression
  • Medikamente gegen hohen Blutdruck
  • Medikamente gegen HIV/AIDS, z.B.  Proteasehemmer wie Saquinavir
  • Medikamente gegen Krebs
  • Medikamente gegen Herzrhythmusstörungen wie Amiodaron, Disopyramid, Quinidin
  • Antibiotika
  • Neuroleptika/ Antipsychotika
  • Viagra u. ä.
  • Medikamente gegen Angina pectoris
  • Kalziumkanalblocker wie Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin
  • Antiepileptika
  • Medikamente gegen gastrointestinalen Reflux
  • Cholesterinsenker wie Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
  • Immunsupressiva wie Cyclosporin
Aus Health Canada is advising Canadians not to take certain drugs with grapefruit juice siehe auch W. Kämmerer  Arzneimittelinteraktionen
Teil 12: Nahrungs- und Genußmittel MID 2. Ausgabe 2003 3

 

 

Antipsychotika und Psychopharamka

Enzym Substrat Inhibitor Induktor
CYP1A2 Clozapin, Haloperidol Olanzapin Fluvoxamin, Grapefruitsaft,  best. Antibiotika, Amiodaron, Cimetidin
Ciprofloxacin
Carbamazepin, Hyperforin, Nikotin, Phenobarbital, Rifampizin
CYP2C19 Diazepam, Phenytoin, Phenobarbital,
 
Fluoxetin, Valproinsäure, Fluvoxamin, Isoniazid (INH), Ritonavir Carbamazepin,  Rifampizin, Phenytoin
CYP2D6 Aripiprazol, Chlorpromazin, Clozapin, Haloperidol, Olanzapin, Perphenazin, Risperidon, Thioridazin, Zuclopenthixol, Amitriptylin, Kodein,
Donepezil (Aricept), Metoprolol,
Paroxetin, Tramadol
Bupropion, Fuoxetin, Paroxetin, Citalopram, Duloxetin, Fluvoxamin, Fluphenazin, Moclobemid, Chlorpromazin, Haloperidol, Perphenazin, Propranolol, Antibiotika. Amiodaron, Cimetidin,
Diphenhydramin, Quinidin, Ritonavir, Terbinafin
keine wesentlichen Induktoren
CYP3A4 Aripiprazol, Clozapin, Haloperidol, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon Fluoxetin, Fluvoxamin, Olanzapine, Grapefruitsaft, Nikotin, Clarithromycin, Diltiazem
Erythromycin, Itraconazol,
Ketoconazol, Nefazodon, Ritonavir, Telithromycin; Verapamil
Carbamazepin, Hyperforin,
Phenytoin, Phenobarbital,
Rifampizin

 

Rauchen und Antidepressiva
Wer 10 oder mehr Zigaretten raucht, benötigt bei Behandlung mit Duloxetin oder Agomelatin etwa die doppelte Dosis dieser Medikamente. Wenn das Rauchen während der Medikamenteneinnahme eingestellt wird, kann ein toxischer Blutspiegel entstehen.

(Faber et al.,DOI 10.1111/j.1742-7843.2005.pto_973160.x )

 

 Inhibitoren für Cytochrom-P450-Enzyme. Arzneimittelwechselwirkungen treten dann auf, wenn zwei gleichzeitig gegebene Arzneistoffe durch dasselbe Enzym verstoffwechselt werden, oder wenn ein Arzneimittel die Aktivität eines verstoffwechselnden Enzyms verändert. Im Gegensatz zur Induktion führt eine Verminderung der Enzymaktivität (Inhibition) zu erhöhten Plasmakonzentrationen des Pharmakons und zu einer Wirkungsverstärkung. 

 

CYP1A2 PubMed CYP2C9 PubMed CYP2C19 PubMed

 CYP2D6 PubMed  

CYP2E1 PubMed CYP3A4 PubMed
 CimetidinPubMed xxx   xxx xxx    
 Amitriptylin: PubMed     xxx      

Fluoroquinolon

xxx          

FluvoxaminPubMed

xxx   xxx     xxx
 Ticlopidin xxx

xxx

       
 Clozapin xxx     xxx   xxx
 Olanzapin xxx     xxx    
  Diclofenac: PubMed     xxx      

FluoxetinPubMed

    xxx xxx   xxx

Ketoconazoll

xxx   xxx      

Lansoprazol

xxx   xxx      

Omeprazol

    xxx      

Amiodaron

 

xxx

  xxx    

Fluconazol

 

xxx

       

Isoniazid

 

xxx

       
 Valproinsäure pub med   xxx        
  Perazin   xxx        
  Indomethacin: PubMed     xxx      
 Naproxen: PubMed     xxx      
  Piroxicam: PubMed     xxx      

Chlorpheniramin

     

xxx

   
 FelbamatPubMed    

xxx

     
 Topiramat: PubMed    

xxx

     
  Phenytoin: PubMed    

xxx

     
      xxx      
  Valproinsäure pub med     xxx      
 ClomipraminPubMed      

xxx

   
 Imipramin Pub med     xx      
  Haloperidol PubMed xx    

xxx

  xx
 Methadon      

xxx

   
 Mibefradil       xxx    
 Paroxetin       xxx    
 Risperidon       xxx    
 Thioridazin       xxx    
 Zuclopenthixol       xxx    
 Quinidin       xxx    
 Ritonavir       xxx    
 Pergolid Pub med       xxx    
 Pephenazin Pub med        xxx    
 Aripiprazol       xxx   xxx
 Fluphenazin       xxx    
 Levomepromazin       xxx    
 Ziprasidon       xxx   xxx
 Disulfiram         xxx  
             
Alkohol Pub med         xxx  
Cimetidin           xxx
Quetiapin           xxx
Pimozid           xxx
DiazepamPubMed           x
Amiodaron           xxx
Clarithromycin           xxx
Erythromycin           xxx
Itraconazol           xxx
Ketoconazol           xxx
Mibefradil           xxx
Grapefruit Saft           xxx
Nefazodon           xxx
Gilbenclamid pub med           xxx
Valproinsäure pub med           xxx

Pergolid Pub med

          xxx
Interferon-Beta Pubmed x          

Troleandomycin

          xxx
HIV Protease Inhibitoren:
Indinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
          xxx
             

 

Vorsicht bei der Depressionsbehandlung bei Brustkrebserkrankungen

Die Prodrug Tamoxifen zur antihormonellen Behandlung des Brustkrebes wird aktiviert durch  durch CYP2D6 (umgewandelt in Endoxifen).  Schlechte Verstoffwechsler des CYP2D6 haben ein erhöhtes Rückfallrisiko bei Brustkrebserkrankungen. Medikamente die das Enzym hemmen, wie z.B. Propranolol oder Metoprolol und die Antidepressiva Paroxetin, Fluoxetin oder Bupropion können daher für Brustkrebspatientinnen mit hormonsensiblen Tumoren ein Risiko darstellen. Alternativen sind Venlafaxin, Citalopram oder Escitalopram. Nachgewiesen ist der schädliche Effekt für Paroxetin. (Kelly et al. BMJ., Feb 8, 340:693, 2010).  Die Autoren halten es für möglich, dass pro 20 Frauen, die mit Paroxetin behandelt werden, ein zusätzliches Rezidiv auftritt, wenn die Frauen mit Paroxetin behandelt werden. Für die anderen Antidepressiva ist eine solche Verschlechterung der Überlebensrate nicht nachgewiesen. Es erscheint aber sinnvoll auch auf Fluoxetin und Bupropion bei mit  Tamoxifen behandelten Patientinnen zu verzichten und weniger riskante Alternativen zu wählen. Sichere Alternativen sind Citalopram, Escitalopram oder Venlafaxin.

 

Auch Chemikalien können Wechselwirkungen mit Medikamenten haben. 

Übersicht über die wichtigsten der an der Umsetzung von Chemikalien beteiligten Cytochrom P450 Isoenzyme Nach:   Rendic S, Di Carlo F (1997) Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Met Rev 29,413-580.

CYP450-Isoenzym Typische Fremdstoffe / Chemikalien
CYP1A1  PAK,
CYP1A2  PAK, Acetylaminofluoren, tabakspezifische Nitrosamine, chlorierte Benzole, Benzidin
CYP1B1  PAK, aromatische Amine, heterozyklische Amine
CYP2A6  Halothan, tabakspezifische Nitrosamine, 1,3-Butadien
CYB2B6  PAK, aromatische Amine, Herbizide
CYP2C8  PAK
CYP2C9  Benzo[a]pyren, Dibenzo[a,h]anthracen
CYP2C19  Halothan, tabakspezifische Kanzerogene
CYP2D6  tabakspezifische Nitrosamine, viele Arzneistoffe
CYP2E1  Aceton, Acetaldehyd, p-Nitrophenol, Acetonitril, Acrylonitril, Chloroform, Chlormethan, Dichlormethan, Ethanol, Ethylcarbamat, Hexan, Pentan, Trichlorethen, Benzol, Phenol, Styrol, Acetaldehyd, Pyridin, Vinylchlorid, Anilin, Brombenzol, Methyltert.butylether, Halothan, Enfluran, Methoxyfluran,Hexan
CYP3A4  halogenierte Anästhetika, chlorierte Benzole, aromatische Amine, Aza-Aromaten, Arzneistoffe, Johanniskraut,
PAK: Polyzyklische Aromatische Kohlenwasserstoffe, CYP450: Familie der Cytochrom P450-Enzyme

 

Genetik

1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7
Chromosom 15 Chromosom 19 Chromosom 10 Chromosom 10 Chromosom 22 Chromosom 10 Chromosom 7
N/A Polymorph Polymorph Polymorph Polymorph N/A N/A
N/A 3-4% Kaukasier PMs 3-5%Kaukasier PMs , 15-20% Asiaten PMs 1-3% Kaukasier PMs 5-10% Kaukasier PMs N/A N/A

 

Grapefruitsaft kann die orale Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung einer Reihe von Arzneistoffen zum Teil dramatisch erhöhen. 

Arzneistoffe, bei denen Interaktionen mit Grapefruitsaft auftreten: Astemizol; Atorvastatin, Buspiron, Carbamazepin, Cisaprid, Ciclosporin, Diazepam, Ethinylestradiol, FelodipinH1-Antagonisten, HIV-Proteasehemmer, Immunsuppressiva, Lovastatin, Midazolam, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, 17-Estradiol, Acenocoumarol, Amlodipin, Antiasthmatika, Antibiotika, Chinidin, Nitrendipin, Saquinavir, Simvastatin, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Verapamil,

Arzneistoffe, bei denen keine Interaktionen mit Grapefruitsaft auftreten: Clomipramin, Diltiazem, Estrogene, Haloperidol, Itraconazol, Orale Antikoagulanzien, Pravastatin, Propafenon, Steroide, Theophyllin, Warfarin

 

  1. C. Normann · B. Hesslinger · J. Bauer · M. Berger · J. Walden, Die Bedeutung des hepatischen Cytochrom-P450-Systems für die Psychopharmakologie. Nervennarzt, 1998 · 69: 944–955 © Springer-Verlag 1998
  2. M.Feuring · M.Wehling · E. Falkenstein, Beeinflussung der Arzneimittelwirkung, durch Erbfaktoren und Erkrankungen 2000 · 41:332–337 © Springer-Verlag 2000
  3. A. Paneitz · K. Meissner · H.K. Kroemer, Arzneimittelinteraktionen: Neue Mechanismen und klinische Relevanz 2000 · 41:338–343 © Springer-Verlag 2000
  4. Benkert O, Hippius H. Psychiatrische Pharmakotherapie. Berlin: Springer-Verlag, 1996
  5. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, Stegeman JJ, et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, and nomenclature. Pharmacogenetics 1996;6:1-42.
  6. Zanger UM, Fischer J, Raimundo S et al.: Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6. Pharmacogenetics 2001; 11: 573–585.
  7. T.I. Prior, G.B. Baker, Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation antipsychotic J Psychiatry Neurosci 2003;28(2):99-112[abstract / résumé in HTML / [full text in PDF]

Wechselwirkungen bei Alzheimermedikamenten (Cholinesterasehemmern)

Bei der Kombination von Tacrin oder Donepezil mit Antipsychotika besteht ein erhöhtes Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen (Parkinsonismus).  Bei der Kombination von Galantamin mit Paroxetin, Ketoconazol und Erythromycin steigt der Galantaminspiegel an. Rivastigmin wird über Esterasen und weniger über CYP Enzyme verstoffwechselt, im Gegensatz zu anderen Cholinesterasehemmern hat es deshalb weniger Wechselwirkungen. Wechselwirkungen sind auch mit Theophyllin und Cimetidin berichtet. Durch Wechselwirkungen mit Anstieg der Acetylcholinkonzentration kann es zu Erregungszuständen und Aggressivität kommen, zusätzlich können periphere Störungen wie Bradykardie (langsamer Puls), Bewusstseinsverlust und Verdauungsstörungen auftreten. Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva haben anticholinerge Nebenwirkungen und heben den Effekt der Cholinesterasehemmer auf.  Bentue-Ferrer D, Tribut O, Polard E, Allain H.Clinically significant drug interactions with cholinesterase inhibitors : a guide for neurologists, CNS Drugs. 2003;17(13):947-63.Nordberg A, Svensson AL.  Jann MW, Shirley KL, Small GW.  Emre M. Inglis F.Defilippi JL, Crismon ML. Imbimbo BP.

 

 

Bitte beachten Sie, diese Webseite ersetzt keine medizinische Diagnosestellung oder Behandlung. Es wird hier versucht einen Überblick über den derzeitigen Stand der medizinischen Forschung auch für interessierte Laien  zu geben, dies ist nicht immer aktuell möglich. Es ist auch nicht möglich, dass ein Arzt immer auf dem aktuellsten Stand der medizinischen Forschung in allen Bereichen seines Faches ist.  Es ist immer möglich, dass die medizinische Forschung hier noch als wirksam und ungefährlich dargestellte Behandlungsmaßnahmen inzwischen als gefährlich oder unwirksam erwiesen hat. Lesen Sie bei Medikamenten immer den Beipackzettel und fragen Sie bei Unklarheiten Ihren behandelnden Arzt. Medikamentöse Behandlungen auch mit freiverkäuflichen Medikamenten bedürfen ärztlicher Aufsicht und Anleitung. Dies gilt auch für alle anderen Behandlungsverfahren. Die hier angebotenen Informationen können nicht immer für jeden verständlich sein. Um Mitteilung wo dies nicht der Fall ist bin ich dankbar. Fragen Sie hierzu immer Ihren behandelnden Arzt. Dieser weiß in der Regel über die hier dargestellten Sachverhalte gut Bescheid und kann Ihren individuellen Fall und Ihre Beschwerden besser einordnen- was für einen bestimmten Patienten nützlich ist, kann einem anderen schaden.  Selbstverständlich gibt es zu den meisten Themen unterschiedliche Auffassungen. Soweit möglich wird hier dargestellt woher die Informationen stammen. In den meisten Fällen mit einem entsprechenden Link (da diese oft ohne Ankündigung geändert werden, sind diese leider nicht immer aktuell zu halten).. Leider ist die zitierte Literatur nicht immer kostenfrei zugänglich. Die Beschränkung auf kostenfrei zugängliche Literatur würde manches sehr oberflächlich lassen. In der Regel versuche ich mich in der Darstellung an deutschen oder internationalen Leitlinien der Fachgesellschaften und Metaanalysen der Literatur zu orientieren. Auch dies ist nicht überall möglich. Zum einen gibt es nicht überall solche Leitlinien, zum anderen werden diese mir nicht immer sofort bekannt. Manche Leitlinien sind lange nicht aktualisiert worden und von neuerer Literatur überholt, bzw, ergänzungsbedürftig.  Wenn möglich sind im Text Links zu solchen Leitlinien eingebaut. Auch Leitlinien sind nur Orientierungen, sie schließen nicht aus, dass generell oder im Einzelfall Fehler enthalten sind oder diese im Einzelfall nicht anwendbar sind. Ziel der Darstellung ist hier definitiv nicht, mich als Experten für irgendeines der in der Homepage dargestellten Krankheitsbilder auszuweisen. Ich gehe davon aus, dass alle vergleichbaren Fachärzte für Neurologie, Psychotherapeutische Medizin und Psychiatrie ihre Patienten sorgfältig und genau so gut wie ich behandeln. Sollten Sie über eine Suchmaschine direkt auf diese Seite gekommen sein, werden Sie gebeten auch die Hauptseite aufzusuchen. Dort finden Sie einen Link zu den zuständigen Ärztekammern. Bitte lesen sie auch den Beipackzettel der Homepage und das Vorwort. Jeder Nutzer ist für die Verwendung der hier gewonnenen Informationen selbst verantwortlich, es handelt sich definitiv um keine Anleitung zur Selbstbehandlung. Es wird keinerlei Haftung weder für die hier angebotenen Informationen noch für die in den Links angebotenen Informationen übernommen. Sollten Sie Links finden, die nicht (oder nicht mehr) seriös sind, teilen Sie mir dies bitte mit, damit ich diese löschen kann. Der Autor übernimmt keinerlei Gewähr für die Aktualität, Korrektheit, Vollständigkeit oder Qualität der bereitgestellten Informationen. Haftungsansprüche gegen den Autor, welche sich auf Schäden materieller oder ideeller Art beziehen, die durch die Nutzung oder Nichtnutzung der dargebotenen Informationen bzw. durch die Nutzung fehlerhafter und unvollständiger Informationen verursacht wurden sind grundsätzlich ausgeschlossen, sofern seitens des Autors kein nachweislich vorsätzliches oder grob fahrlässiges Verschulden vorliegt. Alle Angebote sind freibleibend und unverbindlich. Der Autor behält es sich ausdrücklich vor, Teile der Seiten oder das gesamte Angebot ohne gesonderte Ankündigung zu verändern, zu ergänzen, zu löschen oder die Veröffentlichung zeitweise oder endgültig einzustellen. Veränderungen erfolgen dabei ständig in Anpassung an neue Literatur oder weil sich meine Auffassung zu einem Thema aus anderen Gründen geändert hat.  Dieser Haftungsausschluss ist als Teil des Internetangebotes zu betrachten, von dem aus auf diese Seite verwiesen wurde. Sofern Teile oder einzelne Formulierungen dieses Textes der geltenden Rechtslage nicht, nicht mehr oder nicht vollständig entsprechen sollten, bleiben die übrigen Teile des Dokumentes in ihrem Inhalt und ihrer Gültigkeit davon unberührt.  Sollte sich jemand durch die Homepage in irgendeiner Form beleidigt, benachteiligt oder in sonst einer Form geschädigt fühlen, bitte ich um eine persönliche Kontaktaufnahme per E-Mail oder telefonisch bzw. per Post. Bitte nennen Sie bei Mitteilungen Ihren vollständigen Namen und Ihre Adresse. Bei Mitteilungen von Kollegen bitte auch Tatsache, dass sie Kollege sind, sowie die Fachbezeichnung. Anonyme Mitteilungen sind in der Regel nicht willkommen. Karl C. Mayer

Zur Startseite Anschrift des Verfassers: (Praxisadresse)
Feedback: Karl C. Mayer
Gästebuch Bergheimerstraße 56a
E-Mail 69115 Heidelberg