Karl C. Mayer, Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Facharzt für Psychotherapeutische Medizin, Psychoanalyse
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Sind Psychopharmaka zur Behandlung der Schizophrenien sinnvoll? 

Unter Psychopharmaka versteht man die speziell zur Behandlung psychischer Krankheitserscheinungen eingesetzten Medikamente. Die Entdeckung bestimmter Psychopharmaka, der so genannten Neuroleptika. Neuroleptika werden teilweise auch Antipsychotika genannt. Hier wird überwiegend der ältere Begriff Neuroleptika verwendet, da dieser noch gebräuchlicher ist. Anfang der 50er Jahre unseres Jahrhunderts hat die Behandlung der Schizophrenien gänzlich revolutioniert. Ohne Neuroleptika würde auch heute noch ein größerer Teil der Patienten immer wieder schwer erkranken oder gar dauerhaft in einem Krankenhaus behandelt werden müssen. Seit Einführung der Neuroleptika und mit zunehmender Auswahl an besser verträglichen Neuroleptika ist die Zahl der Menschen, die in stationäre psychiatrische Behandlung müssen drastisch zurückgegangen, die Liegezeiten in den Kliniken haben sich dramatisch verkürzt. 1955 befanden sich in den USA 559,000 Menschen in staatlichen psychiatrischen Kliniken, heute sind es weniger als 50,000, wenn man das Bevölkerungswachstum mitberücksichtigt, müssten es heute unter identischen Bedingungen  900,000 Patienten in staatlichen psychiatrischen Kliniken sein. Die Zahlen in Deutschland sind ähnlich. In der alten Bundesrepublik ging die Zahl der psychiatrischen Betten 1970–94 von etwa 1,8/1000 auf derzeit 0,8/1000 Einwohner zurück,  die Bettenauslastung von 101 % auf 87 %,  die durchschnittliche Aufenthaltsdauer 210 auf 30 Tage. Allerdings geht nicht die gesamte Verbesserung der Versorgung psychisch Kranker auf Medikamente zurück. Auch die ärztliche und psychotherapeutische Versorgung hat sich enorm verbessert.  Die Versorgung psychisch Kranker hat sich vom stationären Bereich immer mehr in die Arztpraxen verlagern lassen,  Ende 1974 waren in der Bundesrepublik ca. 1000 Nervenärzte (-innen) niedergelassen, 1997 über 5000, hinzu kommt  eine große Zahl von Psychotherapeuten. Die Vermenschlichung der katastrophalen Verhältnisse in den Psychiatrischen Kliniken noch bis Anfang der 70er Jahre durch die Psychiatrie-Enquete war auch der Verbesserung des Personalschlüssel und der Qualifizierung des Personals zu verdanken, wäre allerdings ohne Psychopharmaka nicht möglich gewesen. Im Erbe der Verwahrpsychiatrie gab es damals noch z.T. Zimmer mit mehr als 20 Betten; 60% der Fachärzte waren älter als 50 Jahre; insbesondere in großen Psychiatrischen Krankenhäusern war der Ärztemangel noch 1974 katastrophal, in  psychiatrischen Krankenhäusern bis 100 Betten gab es einen Arzt 27,2 bei 101 – 500 Betten gab es einen Arzt  pro 41,3 Betten, in Großkrankenhäusern mit 501 – 1000 Betten einen Arzt auf 57,9 Betten bei 1001 und mehr Betten 66,1 Betten pro Arzt. Auch die enorme Verbesserung dieser Zahlen hat neben den Medikamenten zur Verbesserung der Versorgung und der Prognose beigetragen. Gemeindenahe Versorgung erhält den Kontakt zum wichtigen sozialen Umfeld.  Psychiatrische Erkrankungen wurden zunehmend körperlichen Erkrankungen gleichgestellt. Wissenschaftliche Erkenntnisse über psychische Störungen konnten die Vorurteile in der Öffentlichkeit und bei Entscheidungsträgern deutlich vermindern. Neuroleptika können bei der Behandlung der Schizophrenien auch andere Psychopharmaka sinnvoll eingesetzt werden. Die Entdeckung der Neuroleptika war vergleichbar mit der Entdeckung der Antibiotika in der Behandlung schwerer Infekte, der Antikonvulsiva in der Behandlung der Epilepsien und der Antihypertensiva in der Behandlung des Bluthochdrucks. Besonders bei den ersten Neuroleptika waren die Nebenwirkungen häufig sehr behindernd. Vor allem die Bewegungsstörungen (auch extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesien genannt), die Hyperprolaktinämie und das maligne neuroleptische Syndrom traten bei der ersten Generation dieser Medikamente häufig auf. Diese Nebenwirkungen bedingten auch, dass die Medikamente oft vorzeitig abgesetzt wurden, was zu neuen Krankheitsschüben und damit zu neuen Krankenhauseinweisungen geführt hat. Während vor den Neuroleptika die Patienten oft dauerhaft in der psychiatrischen Klinik untergebracht waren, entstand nun der Begriff der Drehtürpsychiatrie. Dennoch war hier bereits eine erhebliche Verbesserung erreicht. Mit den neuen Medikamenten ist es einfacher geworden, für jeden Patienten ein Medikament zu finden, das er mit erträglichen Nebenwirkungen einnehmen kann. Schwere Bewegungsstörungen, die erheblich stigmatisierten sind seltener geworden. Die Compliance der Patienten ist erheblich besser geworden. (Siehe J. A. Lieberman, et al 2000; [Full Text]) 25 Jahre Psychiatrie-Enqute  Stationäre Psychiatrie im Kontext der bundesrepublikanischen Psychiatriereform

Neuroleptika sind eine ganz unterschiedliche Gruppe von Pharmaka mit antipsychotischer Wirksamkeit und unterschiedlichem Nebenwirkungsschwerpunkt. Der Begriff Neuroleptikum ist historisch bedingt, manche Autoren  wollen ihn durch den Begriff Antipsychotikum ersetzen. Dieser weist auf die klinisch bedeutsame therapeutische Wirkung bei Psychosen hin.

Lithium, Carbamazepin, Valproinsäure, Antidepressiva und Benzodiazepine sind andere Medikamente die oft zusätzlich in der Behandlung der Erkrankung eingesetzt werden. In der Kombination müssen die sich manchmal addierenden Nebenwirkungen beachtet werden.

Was sind Neuroleptika - und wie wirken sie?

Neuroleptika dienen der Behandlung schizophrener Erkrankungen, und zwar sowohl zur Therapie der akuten Krankheitssymptome als auch zur Verhinderung von Rückfällen. Da sie also gegen die Symptome einer Psychose helfen, werden sie heute auch als Antipsychotika bezeichnet. Die Behandlung mit Neuroleptika sorgt zunächst dafür, dass die akuten Krankheitserscheinungen wieder abklingen, so dass es den Patienten möglichst schnell wieder besser geht und sie rasch in der Lage sind, in das Alltagsleben zurückzufinden (= Akutbehandlung). Darüber hinaus haben die Neuroleptika eine zweite wichtige Aufgabe, und zwar sollen sie nach Abklingen der akuten Krankheitssymptome ein Wiederauftreten der akuten Psychose verhindern (= Rückfallvorbeugung, Rückfallprophylaxe).

Die Wirkung der Neuroleptika besteht darin, dass sie den bei den Schizophrenien gestörten Stoffwechsel einiger Botenstoffe im Gehirn (= Neurotransmitter) positiv beeinflussen. Dies geschieht vor allem dadurch, dass sie mit den "Empfangsstellen" dieser Botenstoffe an den Nervenzellen (= Rezeptoren) eine Bindung eingehen und diese dadurch in ihrer Tätigkeit blockieren. Hierbei spielt vor allem der Botenstoff Dopamin eine Rolle. Durch die Blockierung der Dopaminrezeptoren wird das bestehende Überangebot an Dopamin normalisiert, das als eine Ursache für die schizophrenen Symptome angenommen wird. Es handelt sich dabei um chemisch sehr unterschiedliche Substanzen mit ganz unterschiedlichen Nebenwirkungen und zumindest teilweise unterschiedlicher Wirkung auf die Zielsymptome.

Wie lange dauert es bis die Medikamente wirken? Bis zum Wirkungseintritt eines Antipsychotikums dauert es etwas. Verlieren Sie also nicht die Geduld.

Meistens tritt zwar schon in den ersten Tagen eine Beruhigung ein, Anspannung, Unruhe, Schlafstörungen und Ängste lassen dann etwas nach.

Wahnvorstellungen, Denkstörungen und Halluzinationen verschwinden meistens nach 10-20 Tagen. Die Negativsymptome, wie Antriebslosigkeit, sozialer Rückzug, Konzentrationsstörungen etc. bessern sich langsamer.

Meistens tritt hier nach 6 Wochen bis einem Viertel Jahr eine Besserung ein. 

Konventionelle Neuroleptika =Antipsychotika der ersten Generation wirken bei schwerer akuter Symptomatik akut schneller und manchmal auch besser auf die positiven Symptome wie Wahnvorstellungen, Denkstörungen und Halluzinationen als die neueren. Bei Verträglichkeitsproblemen wird deshalb akut oft ein altes mit einem neuen Antipsychotikum kombiniert.

Bei eingetretener Wirkung stehen dann mehr die langfristigen Nebenwirkungen im Vordergrund der Therapieentscheidung.

Wie lange behandelt werden muss, hängt auch vom Einzelfall ab. Nach der ersten Episode der Erkrankung sollte aber mindestens 1-2 Jahre und nach der zweiten Episode mindestens 5 Jahre behandelt werden. Die Medikamente beseitigen nicht nur die meisten Symptome, sie beugen auch einer neuen Krankheitsepisode vor. Da diese Krankheitsepisoden häufig Spuren in der Persönlichkeit des Betroffenen hinterlassen, ist die Vorbeugung besonders wichtig. Die schädlichen Auswirkungen der Erkrankung auf das Gehirn und die Persönlichkeit des Betroffenen können so vermindert oder vermieden werden.  Die Dauer der Behandlung richtet sich aber auch nach den persönlichen Lebensumständen des Betroffenen. Auch nach dem Absetzen sollte der Kontakt zum Facharzt noch eine Zeit erhalten bleiben. Das Absetzen sollte abgesprochen sein und langsam über Wochen erfolgen.

Insgesamt geht man im Moment davon aus, dass bei der Erkrankung 14 Serotonin- und 5 Dopamin-Rezeptoren sowie adrenerge, cholinerge, histaminerge und glutamaterge Rezeptoren eine Rolle spielen.

Substanz Dopamin D2L Serotonin 5-HT2A Acetylcholin
muskarinisch		 Alpha 1 adrenerg Alpha 2 adrenerg Histaminisch H1

Haloperidol

 4 36 >20000 6,2 3800 1890

Chlorpromazin

 19 1,7 60 0,6 750 9,1
Clozapin 180 1,6 7,5 9 160 2,8
Risperidon 3,3 0,2 >10000 2 55,6 58,8

Aripiprazol

 3,4 3,4 >10000 57 - 61
Ziprasidon 4,8 0,4 >10000 10,5 - 46,8
Olanzapin 11 4 1,9 19 230 7,1
Quetiapin 160 294 120 62,5 2500 11
Clozapin 180 1,6 7,5 9 160 2,8
Baldessarini RJ, Tarazi FI. Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Antipsychotic and antimanic agents. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill Press; 2001. p. 485–520

Mit bildgebenden Verfahren wie der Positronenemissionstomographie (PET) ist es Forschern bereits gelungen, eine Normalisierung der Neurorezeptorprofile im Gehirn schizophrener Patienten nach einer Therapie mit Antipsychotika darzustellen. Allerdings sind diese Geräte bislang nur in wenigen Zentren verfügbar und viel zu teuer, um damit die ideale Arzneimitteldosis für eine größere Zahl von Patienten zu ermitteln.

Pharmakogenetik ist ein hoffnungsvoller Forschungszweig, der möglicherweise einmal die Behandlung  erleichtern soll. Sie soll die Wechselwirkungen zwischen genetischen Faktoren und Arzneimittelwirkungen transparent machen und damit den Weg zu einer individualisierten Therapie weisen. Obwohl es dafür bereits erste erfolgreiche Ansätze gibt, habe man lediglich durchwachsene Ergebnisse etwa bei dem Versuch erzielt, das Ansprechen auf die Arznei Clozapin vorherzusagen. "Zum jetzigen Zeitpunkt wird es wohl niemand wagen, seine Therapieentscheidung ausschließlich auf biologische Marker zu gründen",

Wie unterscheiden sich die verschiedenen Neuroleptika von einander?

Es gibt inzwischen zahlreiche Neuroleptika, die sich anhand ihrer chemischen Struktur voneinander unterscheiden lassen. Grundsätzlich kann man die Neuroleptika in hoch- und niederpotente unterteilen. Hochpotente Neuroleptika wirken besonders gut gegen akute Symptome der Psychose wie z. B. Denk oder Wahrnehmungsstörungen, Wahnvorstellungen oder Störungen des Ich-Erlebens, und das schon in geringer Dosierung. Niederpotente Neuroleptika sind besonders gut zur Beruhigung und auch zur Schlafstörung geeignet und haben ihre antipsychotische Wirkung erst in höherer Dosierung. Neuroleptika unterschieden sich auch hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, dass bei ihrer Einnahme bestimmte Nebenwirkungen auftreten, wobei in den letzten Jahren besonders gut verträgliche Medikamente entwickelt worden sind. Diese werden meistens den atypischen Neuroleptika zugeordnet weil sie weniger Bewegungsstörungen machen. (bedauerlicherweise sind sie aber auch nicht frei von Nebenwirkungen, da sie häufiger Gewichtszunahmen und sexuelle Funktionsstörungen auslösen). Das ideale Neuroleptikum ist noch nicht erfunden, es gibt aber erhebliche Verbesserungen in den letzten Jahren. Schließlich können Neuroleptika auch nach der Art, wie sie eingenommen werden, voneinander unterschieden werden. Nicht jedes Neuroleptikum ist für alle Patienten geeignet. Ihr Nervenarzt versucht, das für Sie beste Medikament auszuwählen. Sollte sich herausstellen, dass es hinsichtlich seiner Wirkung oder auch unerwünschter Wirkungen nicht optimal ist, besteht die Möglichkeit, auf ein anderes Neuroleptikum umzustellen. Die Möglichkeiten der Therapie mit atypischen Neuroleptika haben sich gerade in den letzten Jahren deutlich verbessert. Viele Clozapin-Patienten, insbesondere wenn sie zuvor lange Zeit mit typischen Neuroleptika behandelt wurden und darunter motorische Nebenwirkungen zeigten, beschreiben nach der Umstellung auf das atypische Neuroleptikum eine deutliche subjektive Besserung bzw. Reduktion der o.a. dysphorischen oder anhedonen Wirkung von Neuroleptika. Dies gilt ähnlich für die neueren Neuroleptika wie Ripseridon oder Olanzapin, Quetiapin, Amisulpirid usw.. Die Frage, ob auch die neueren atypischen Neuroleptika bei der Behandlung von Patienten, die auf traditionelle Neuroleptika nicht ansprechen, ähnliche Vorteile wie Clozapin haben, ist noch nicht ausreichend untersucht.

Studienlage zu Clozapin (Leponex, Elcrit, clozapin-neuraxpharm, Clozaril, Froidir)

Clozapin hat eine größere Affinität zu den D1 als zu den D2 Rezeptoren. D1 Rezeptoren finden sich besonders im praefrontalen Cortex, einem Hirngebiet, das für kognitive Aufgaben und die Fähigkeit Entscheidungen zu treffen eine besondere Bedeutung hat, man nimmt deshalb an, dass diese D1 Rezeptoren auch für die Negativsymptomatik eine besondere Rolle spielen, darüber hinaus, sollen sie über Rückkoppelungsschleifen zu mehr kaudalen Hirngebieten eine Rolle bei der Entstehung von Positivsymptomen spielen. D1 und D2 Rezeptoren interagieren auf der zellulären Ebenen, man nimmt an, dass ein  D1 Antagonismus auch eine Schlüsselrolle bei der Modulation von D2 Aktivität spielt. Selektive D1 Antagonisten scheinen aber alleine keine effektiven Antipsychotika zu sein. Clozapin wirkt stärker an den D4 als an den D2 Rezeptoren. D4 Rezeptoren sind im Gehirn von Menschen die an einer Schizophrenie leiden vermehrt nachgewiesen worden. Selektive D4 Antagonisten scheinen aber alleine ebenfalls keine effektiven Antipsychotika zu sein. Die stärkere Bindung an 5-HT2 versus D2 Bindung gab dann Anlass zu der Annahme, dass dies für die atypische Wirkung verantwortlich sei. Auch andere Atypika wie Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon und Sertindol haben diesen Wirkmechanismus mit Clozapin gemeinsam, sie wurden auch daraufhin entwickelt. Ausnahmen bilden bei den neueren Atypika das Amisulpirid, ein selektiver D2/D3 Antagonist und Aripiprazol. Eine Metaanalyse der Literatur (unter Berücksichtigung von 2589 Patienten in Studien) kommt zum Ergebnis, das Clozapin überzeugend besser wirksam ist, als typische Neuroleptika. Unter Clozapin kommt es zu einer deutlich besseren Symptomreduktion, einer deutlicheren Besserung des klinischen Befundes und zu einer besseren Rückfallprophylaxe (Ergebnisse hochsignifikant). Die Patienten sind im Durchschnitt zufriedener, als unter Behandlung mit typischen Neuroleptika. Allerdings ergibt sich keine signifikante Besserung des  "global functioning" wie Verkürzung der stationären Aufenthalte oder Aufrechterhaltung der Arbeitsfähigkeit. Clozapin- behandelte Patienten hatten eine höhere psychomotorische Aktivität und eine bessere Aufmerksamkeit und weniger Verhaltensauffälligkeiten. Clozapin bessert Negativsymptome deutlich besser als konventionelle Neuroleptika. Die Patientenzufriedenheit mit der Behandlung scheint unter Clozapin generell besser und dies scheint bei Langzeitbehandlung zuzunehmen. Es gibt unter C. weniger Therapieabbrecher. Wenn man 100 Patienten mit C. behandelt werden etwa 18 besser als unter konventionellen Neuroleptika und etwa 4 schlechter. Die Entscheidung bleibt damit unabhängig von den Blutbildveränderungen individuell. Die Blutbildveränderungen treten in Studien besonders bei Kindern und Jugendlichen sowie bei alten Patienten auf, sie sind bei jungen Erwachsenen und bei Menschen im mittleren Alter seltener. Im Durchschnitt treten bei 3.8% der Clozapin- behandelten Patienten Blutbildveränderungen auf, bei konventionellen Neuroleptika sind es 1.8% der Patienten.  Im  AMSP-Projekt (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) wurden schwerwiegende, wahrscheinlich oder sicher durch Neuroleptika induzierte Neutropenien (Neutrophile < 1 500/ml) bei 0,05 Prozent der mehr als 85 000 erfassten Patienten festgestellt. Die höchste Rate wurde für Clozapin ermittelt (0,18%), bei den mit Carbamazepin behandelten Patienten waren es (0.14 %)  bei den mit Perazin behandelten Patienten betrug sie 0,09 Prozent, unter Antidepressiva 0,01% (Stubner S et al 2004). Die Blutbildveränderungen sind überwiegend in den ersten 3 Monaten zu erwarten, durch regelmäßige Kontrolle, kann das Risiko gesenkt werden. Die vorhandenen Studien beziehen sich überwiegend auf stationäre Patienten, möglicherweise wären die Befunde bei Berücksichtigung ambulanter Patienten bezüglich der Lebensqualität und der  Aufrechterhaltung der Arbeitsfähigkeit günstiger. Nebenwirkungen die unter Clozapin häufiger waren, waren in Studien Hypersalivation (vermehrter Speichelfluss), Temperaturerhöhungen und Schwindel. Besonders beachtenswert ist dass etwa ein Drittel der Patienten die auf konventionelle Neuroleptika nicht ansprachen auf Clozapin gut ansprachen. Todesfälle unter Behandlung waren unter Clozapin nicht häufiger als unter konventionellen Neuroleptika 4 von  614 mit konventionellen N. behandelte und 3 von 629 Patienten unter Clozapin Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia Wahlbeck K, Cheine M, Essali MAThe Cochrane Library, Issue 2, 2001. Clozapin erhöht signifikant das Risiko eines Metabolischen Syndrom, das Risiko nimmt mit dem Alter dem Bodymass Index, und der Dauer der Clozapin Behandlung zu. American Journal of Psychiatry 163:1273-1276, July 2006 doi: 10.1176/appi.ajp.163.7.1273,  Im Verlauf von 8 Jahren beträgt die durchschnittliche Gewichtszunahme 11.7 kg (SD=1.6). Besonders ausgeprägt ist die Gewichtszunahme bei den Patienten, die von Anfang an besonders gut auf Clozapin ansprechen. American Journal of Psychiatry 163:1276-1279, July 2006 Bei einer Dosis von 600mg oder mehr bekommen etwa 5% der Patienten unter Clozapin einen epileptischen Anfall. Das Risiko einer Myokarditis - es wird auf 1 pro 14'000 Personenjahre geschätzt - scheint während der ersten Therapiemonate am größten zu sein,  bis zu einer von 1000 entwickelt bei Langzeitbehandlung langfristig eine Kardiomyopathie. Personen, bei denen unter Clozapin Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Rhythmusstörungen oder unerklärbares Fieber auftritt, sollen sofort kardiologisch abgeklärt werden. http://www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/zfiles/english/advisory/industry/clozaril_e.html In einem aktuellen Vergleich der  Cochrane Library 2003 wurde atypische Neuroleptika in einer Metaanalyse mit niederpotenten Neuroleptika in höhere Dosis verglichen. Dabei wurde einzig Clozapin eine eindeutig niedrigere EPMS- Rate attestiert. Die Datenlage wurde dort generell von den Autoren so interpretiert, dass der Vorteil von Atypika gegenüber niederpotenten Antipsychotika auch bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht erwiesen sei.

Mögliche Clozapin- Wechselwirkungen nach Australasian Psychiatry 14,2 2006 156ff

Antibiotika

  1. Ciprofloxacin kann die Serumclozapinkonzentration um bis zu 80% erhöhen(CYP1A2 Hemmung)

  2. Chloramphenicol (oral) Additives Risiko für eine Agranulozytose- die Kombination sollte vermieden werden

  3. Clarithromycin erhöht die Serumclozapinkonzentration (CYP3A4 Hemmung)

  4. Cotrimoxazol Additives Risiko für eine Agranulozytose- die Kombination sollte vermieden werden

  5. Erythromycin kann die Serumclozapinkonzentration  erhöhen ( individuell CYP3A4 Hemmung)

  6. Ketoconazol kann die Serumclozapinkonzentration  erhöhen ( individuell CYP3A4 Hemmung)

  7. Rifampicin, kann die Serumclozapinkonzentration  vermindern

Herz- Kreislaufmedikamente

  1. Lisinopril erhöht nach Fallberichten die Serumclozapinkonzentration

  2. Quinidin erhöht die Serumclozapinkonzentration (CYP2D6 Hemmung)

Psychotrope Medikamente

  1. Carbamazepine Additives Risiko für eine Agranulozytose- die Kombination sollte vermieden werden

  2. Citalopram erhöht die Serumclozapinkonzentration

  3. Diazepam Fallberichte zu Kollaps und Koma, nur mit sehr großer Vorsicht, gilt auch für andere Benzodiazepine

  4. Fluoxetine erhöht die Serumclozapinkonzentration (bis zu 76%)

  5. Fluvoxamine erhöht die Serumclozapinkonzentration stark(CYP1A2 Hemmung)

  6. Haloperidol erhöht die Serumhaloperidolkonzentration (vermutlich durch CYP2D6 Hemmung durch Clozapin)

  7. Johanniskraut erniedrigt die Serumclozapinkonzentration (CYP3A4 Induktion)

  8. Lamotrigin erhöht möglicherweise die Serumclozapinkonzentration zu Beginn der Behandlung

  9. Lithium Berichte über neurotoxische Symptome unter Clozapin, Fallberichte über diabetische Ketoazidosen i

  10. Lorazepam Fallberichte über Sedierung, starken Speichelfluss, Ataxie

  11. Modafinil erhöht die Serumclozapinkonzentration

  12. Paroxetin erhöht die Serumclozapinkonzentration

  13. Phenobarbital  Fallberichte über eine verminderte Serumclozapinkonzentration

  14. Phenytoin erniedrigt die Serumclozapinkonzentration (CYP3A4 Induktion)

  15. Risperidon erhöht die Serumclozapinkonzentration (CYP2D6 kompetitive Hemmung)

  16. Sertraline erhöht die Serumclozapinkonzentration

  17. Valproat kann die Serumclozapinkonzentration erhöhen oder erniedrigen

Verschiedenes

  1. Cimetidin erhöht die Serumclozapinkonzentration

  2. Disulfiram erhöht die Serumclozapinkonzentration

  3. Grapefruit erhöht die Serumclozapinkonzentration (CYP3A4 Hemmung)

  4. Koffein erhöht die Serumclozapinkonzentration (CYP1A2 Hemmung)

  5. Kontrazeptiva Fallberichte über  erhöhte Serumclozapinkonzentration

  6. Levodopa vermindert die Clozapinwirkung am Rezeptor

  7. Penicillamin  Additives Risiko für eine Agranulozytose

  8. Ritonavir erhöht die Serumclozapinkonzentration stark (CYP3A4 Hemmung)

  9. Rauchen vermindert die Serumclozapinkonzentration

  10. Zytostatische oder Zytotoxische Medikamente Kombination kontraindiziert wegen Agranulozytoserisiko.

 

 

 Atypische/neue Neuroleptika unterscheiden sich definitionsgemäß im Vergleich zu traditionellen Neuroleptika durch ihr geringeres Risiko extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen und durch eine bessere Wirksamkeit bei Negativsymptomatik.  

Wirkung nach der Evidence based Literatur zu Antipsychotika, unterschiedliche Einschätzungen nach Psychiatric News APA 7/2003
Generation  Substanz

 Effect Size (a)

Mögliche Nebenwirkungen (b)
Leucht et al 1998 Geddes et al 2000 Davis et al 2003 dosisabhängige

Extrapyramidale Symptome

 Sedierung Anticholinerge Wirkungen Gewichts- Zunahme Anstieg des Blutzuckers Anstieg des Cholesterin/ Blutfettspiegels Wirkung auf das Reizleitungs- System am Herz
1. Haloperidol 0,000 0,000 0,000 +++ + +/- + ++ - +/-
2. Clozapin NS 0,680** 0,494** - +++ +++ +++ ++ ++ ++
Risperidon 0,060** 0,150** 0,252** ++ + +/- ++ +/- - +/-
Olanzapin 0,070** 0,220** 0,221** + ++ + +++ ++ ++ +/-
Quetiapin 0,050 0,030 0,008 - ++ +/- + +/- - +/-
Ziprasidon NS NS 0,038 + + +/- +/- +/- ? ++
3. Aripiprazol (c) NS NS 0,038 - +/- - +/- - - -

Fußnote: (a) Effect size; Wirkung verglichen mit Haloperidol oder Haloperidoläquivalent (** stat. sig.); NS= nicht untersucht (not studied); (b) Schlüssel zum Ratin der Nebenwirkungen : - = keine Inzidenz; +/- = widersprüchlich; + = geringe Inzidenz; ++ = mäßige Inzidenz;; +++ = hohe Inzidenz; ? = unbekannt; NS = nicht untersucht. (c) die Daten für Aripiprazol kommen überwiegend aus den Zulassungsstudien. Auswertung von: Davis JM et al; Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553-564; Geddes J et al; BMJ 2000; 321:1371-1376; Leucht S et al; Schizophr Res 1999; 35:51-68; Leucht S et al; Lancet 2003; 361:1581-1589; Lindenmayer JP et al; Am J Psychiatry 2003; 160:290-296; Sernyak MJ et al; Am J Psychiatry 2002; 159:561-566; Tandon R, Jibson MD; Psychoneuroendocrinology 2003; Suppl 28:9-26; Vanina Y et al; Psychiatric Services 2002; 53:842-847; Wirshing DA et al; J Clin Psychiatry 2002; 63:856-865; U.S. Food and Drug Administration Web site (multiple pages), www.fda.gov; Drug Facts and Comparisons, 57th ed. St. Louis, MO, Facts and Comparisons, 2003. bild aus den Psychiatric News, URL http://pn.psychiatryonline.org, Jim Rosack, Clinical & Research News New Studies Raise Questions About Antipsychotic Efficacy Psychiatric News July 4, 2003 Volume 38 Number 13 http://pn.psychiatryonline.org/cgi/content/full/38/13/18
 
Auch der Begriff Atypika oder atypische Neuroleptika wird zunehmend aufgegeben. Im englischen Sprachraum ist er bereits durch Antipsychotika der 2. Generation ersetzt.

Die zusammenfassende Bewertung der publizierten Ergebnisse vorhandener klinischer Studien kommt zu dem Ergebnis, dass sowohl die neueren wie auch die älteren atypischen Neuroleptika diesem Definitionsanspruch insgesamt gesehen gerecht werden, selbst wenn man hohe methodische Anforderungen an klinische Prüfkonditionen stellt. Hinsichtlich des Ausmaßes, in dem das atypische Profil erreicht wird, zeigen sich Unterschiede zwischen den verschiedenen Neuroleptika, so dass eine dimensionale Betrachtungsweise z.B. im Sinne von stark ausgeprägtem bzw. weniger stark ausgeprägtem atypischem Profil der Datenlage besser gerecht wird als eine kategoriale Unterscheidung zwischen atypischen und traditionellen Neuroleptika. In einer Studie Risperidon im Vergleich zu Haloperidol bei der Behandlung der Negativsymptomatik konnte der Effekt nicht allein durch die bessere extrapyramidale Verträglichkeit und die in dieser Studie stärkere Wirksamkeit von Risperidon auf Positivsymptomatik erklärt werden können, dass also zusätzlich ein deutlicher „direkter" Effekt auf die Negativsymptomatik anzunehmen ist, der vermutlich auch für die anderen Atypika gilt.  Auch das Argument, dass alleine die zu hohe Dosis der konventionellen Neuroleptika für deren höheres Nebenwirkungspotential verantwortlich sei, ist unzutreffend. Im Vergleich beispielsweise einer niedrigen Dosierung Risperidon gegen eine niedrige Dosis Haldol zeigt sich für Risperidon weiter ein besseres Nebenwirkungsprofil (was Bewegungsstörungen angeht) und eine geringer Rückfallrate. (Am J Psychiatry 162:947-953, May 2005)  Für Olanzapin liegen insgesamt 7 als Zulassungsstudien konzipierte doppelblinden, randomisierte Parallelgruppenstudien gegen Haldol,  Fluphenazin usw.(in 5 der 7 Studien 6–12-monatige Langzeitweiterbehandlung). OLZ war nicht nur in der Akuttherapie den klassischen NL gleichwertig oder überlegen, sondern verlängerte auch deutlich das rückfallfreie Intervall. Weiterhin Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo bei der akuten Manie; z. Zt laufen Langzeitstudien zur Prophylaxe bei bipolaren Störungen. Für Sertindol liegen 3 doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudien gegen Haldol vor, sie zeigen eine  vergleichbare Akutwirkung mit Überlegenheit von Sertindol bei Negativsymptomen. Quetiapin (Seroquel®) ist seit März 2000 zur Behandlung schizophrener Erkrankungen in Deutschland zugelassen. Der Wirkungsmechanismus basiert wie bei anderen atypischen Neuroleptika auf einer kombinierten Dopamin-und Serotonin-Rezeptorblockade. Nach klinischen Studien ist es in einer Dosis von 150–750 mg ebenso wirksam wie Standardneuroleptika, weist jedoch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil, vor allem bezüglich extrapyramidal- motorischer Symptome (EPS) und einer Hyperprolaktinämie, auf. Bedeutsame Nebenwirkungen sind anfängliche Sedierung und Gewichtszunahme.  Ähnliches gilt für Zotepin und die anderen Atypika.  SOHO ist die größte europäische Anwendungsbeobachtung zu medizinischen und sozioökonomischen Fragestellungen in Europa. Etwa 3400 Patienten stammen aus Deutschland. Eine Bestandsaufnahme sechs Monate vor Studienbeginn ergab, dass etwa 35 Prozent der deutschen Patienten atypische Neuroleptika erhalten hatten und knapp sechzig Prozent typische Neuroleptika. Außerhalb Deutschlands wurden etwa 43 Prozent der britischen Patienten, 40 Prozent der spanischen, 37 Prozent der Patienten in den Niederlanden und 29 Prozent in Griechenland mit Atypika versorgt.

Der wichtigste Aspekt bei der klinischen Definition des Begriffs „atypisch" ist die Wirksamkeit bei therapieresistenter Schizophrenie bezüglich der Positivsymptomatik, verbunden mit der Fähigkeit, bestehende Negativsymptome zu bessern. Gleichzeitig sind die geringer ausgeprägten Bewegungsstörungen zu berücksichtigen.

Gewichtszunahme und Diabetesrisiko sowie kardiale Risiken müssen beachtet werden.

Menschen, die in ihrem Leben das erste Mal an einer schizophrenen Episode erkranken und die bisher noch nie Antipsychotika eingenommen haben, haben im Vergleich zu gleichaltrigen Gesunden häufiger eine gestörte Nüchternglukosetoleranz, erhöhte Nüchternblutzuckerspiegel und Cortisolspiegel, sind häufiger und in größerem Ausmaß insulinresistent. Das Diabetesrisiko ist also bei  Menschen, mit einer Schizophrenie erhöht, bereits vor sie mit Medikamenten behandelt werden. Atypischen Neuroleptika oder Antipsychotika der zweiten Generation sind eine heterogene Klasse von Medikamenten.  Hinsichtlich der pharmakologischen Charakteristika und des klinischen Nebenwirkungsprofils bestehen eine Reihe wichtiger Unterschiede, die bei der klinischen Anwendung der atypischen Neuroleptika zu berücksichtigen sind. Nachdem inzwischen auch eine Reihe von Ein-Jahres-Studien sowie Anwendungsbeobachtungen vorliegen, können die atypischen Neuroleptika angesichts ihres günstigen klinischen Wirk- und Nebenwirkungsprofils zunehmend als Medikation erster Wahl bei der Behandlung der Schizophrenie angesehen werden. Es besteht die Erwartung, dass durch eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika Compliance (oder adherence)-Probleme verringert, die Lebensqualität erhöht und der Gesamtverlauf schizophrener Erkrankungen günstiger beeinflusst werden können. Mit den neuen/atypischen Neuroleptika verbinden sich große Hoffnungen hinsichtlich der Therapie schizophrener Erkrankungen: Die  bessere extrapyramidal-motorische Verträglichkeit und  bessere Wirksamkeit auf die Negativsymptomatik soll zu einer günstigeren Beeinflussung des Krankheitsverlaufs und zu einer höheren Lebensqualität der Patienten führen. Insgesamt geben die atypischen Neuroleptika Anlass zur Hoffnung, dass sie aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit und zum Teil auch besseren Wirksamkeit auf Negativsymptomatik zu einer besseren Akzeptanz der Neuroleptika durch die Patienten führen. Damit wird auch die Compliance, insbesondere unter Langzeitbedingungen, erhöht und die Langzeitprognose der Erkrankung gebessert. Bei dieser hoffnungsvoller Sicht darf aber nicht vergessen werden, dass nach der weitgehenden Lösung der extrapyramidal-motorischen Problematik, andere unerwünschten Begleitwirkungen – wie insbesondere  Gewichtszunahme – deutlicher in den Vordergrund treten bzw. sogar im stärkeren Ausmaß unter einigen der atypischen Neuroleptika auftreten. (offen wird noch ein paar Jahre z.B. die Frage der Auswirkung dieser NW auf das kardiovaskuläre Risiko bleiben).  Berichte über ein gehäuftes Auftreten von Diabetes und Hyperlipidämien  in Zusammenhang mit einer Gewichtszunahme bei der Gabe von atypischen Neuroleptika liegen vor. Die meisten Neuroleptika führen zu einer Gewichtszunahme.  Die Gewichtszunahme ist am stärksten im Laufe des ersten halben Jahres, nach 6-12 Monaten ist meist ein Plateau erreicht, das Gewicht steigt dann nicht weiter. Bedauerlicherweise kommt es allerdings bereits in diesem Zeitraum bei manchen Atypika zu gravierenden Gewichtszunahmen. Übergewicht, Diabetes, und Fettstoffwechselstörungen sind ein Risikofaktor für Herzinfarkt, Schlaganfall und andere kardiovaskuläre Erkrankungen, entsprechend können Neuroleptika das Risiko solcher Erkrankungen erhöhen. Dieses Risiko muss bei der Auswahl des Neuroleptikums mit berücksichtigt werden. Auch bezüglich der Gewichtszunahmen zeigen die atypischen Neuroleptika Unterschiede, wobei neben Amisulprid Ziprasidon besonders günstig zu sein scheint, Clozapin und Olanzapin haben ein besonders hohes Risiko, Risperidon und Quetiapin stehen dazwischen.  Diese z.T. erhebliche Gewichtszunahme mit ihren u.a. medizinischen Konsequenzen wird wahrscheinlich in Zukunft eine zentrale Stellung in der Nebenwirkungsproblematik von Neuroleptika haben. Konsequente Aufklärung, Ermutigung zur Umstellung der Ernährung, Sport etc. können hier effektiv vorbeugen. In einer aktuellen Studie konnte mit einem solchen Programm sogar eine Gewichtsabnahme erreicht werden. (Betty Vreeland, Psychiatr Serv 54:1155-1157, August 2003). Patienten, die an einer Schizophrenie leiden haben ein höheres Risiko für einen Diabetes Typ 2, sie haben ein 2-3x höheres Risiko für Herzkreislauferkrankungen. Neue atypische Antipsychotische Medikamente verstärken dieses Risiko für unter 40 jährige erheblich (odds ratio 1.63, 95% CI 1.23–2.16) Der Mechanismus wie Antipsychotische Medikamente einen Diabetes auslösen können ist weiter unklar. Hypothesen gehen davon aus, dass der Antgonismus zu  H1, 5-HT2A, oder 5-HT2C Rezeptoren verantwortlich ist. Auch eine Erhöhung des Serumleptins und Insulinresistenz spielen möglicherweise eine Rolle. Bei der Behandlung von Psychosen muss deshalb routinemäßig eine Kontrolle des Körpergewichtes und des Blutzuckers (bzw. im Ausnahmefall auch des HBA1c Werte)s erfolgen. (Michael E.J. Lean, Diabetes Care 26:1597-1605, 2003). Die Kontrolle des Hüftumfangs und des Nüchternblutzuckers scheint überwiegend ausreichend und kosteneffektiv. Am J Psychiatry 2005 162: 1217-1221. [Abstract] [Full Text] Möglicherweise kann in manchen Fällen die Kombination mit bestimmten Antidepressiva (z.B. Reboxetin) oder Antiepileptika (wie Topiramat) wenn eine entsprechende Indikation besteht der Gewichtszunahme entgegen wirken. Eine kleine neue Studie mit Amantadin zeigte eine gute Wirkung von Amantadin in der Verhinderung der Gewichtszunahme unter Olanzapin, ohne dass die antipsychotische Wirkung beeinträchtigt wurde. Die Patienten in der Amantadingruppe verloren im Durchschnitt 0.8 Pfund an Gewicht, und verminderten ihren Body- mass- index um 0.07 kg/m2 (SD=1.21). On der Plazebogruppe nahmen die Patienten im Durchschnitt 8.7  Pfund an Gewicht zu, und erhöhten  ihren Body- Mass- Index um 1.24 kg/m2 (SD=1.59).  Die Zahlen sind allerdings zu gering um  bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit eine eindeutige Aussage zu machen. Weitere Studien werden aber mit Sicherheit folgen. Karen A. Graham et al.,  Double-Blind, Placebo-Controlled Investigation of Amantadine for Weight Loss in Subjects Who Gained Weight With Olanzapine Am J Psychiatry 162:1744-1746, September 2005 Abstract] [Full Text] [PDF] Es kann kein Zweifel daran bestehen, dass die derzeitig verfügbaren atypischen Neuroleptika sowohl hinsichtlich ihres pharmakologischen Profils als auch ihres klinischen Wirkprofils und Verträglichkeitsprofils zum Teil sehr unterschiedlich sind. Es ist dabei zu berücksichtigen, dass es Patienten gibt,  die nur auf Clozapin oder nur auf  Clozapin und Olanzapin ansprechen, und dass es andere Patienten gibt, die zwar auch auf eher stoffwechselneutrale Medikamente ansprechen aber diese aus anderen Gründen schlecht vertragen.

Atypische Neuroleptika und Stoffwechselstörungen
Medikament Gewichtszunahme Diabetesrisiko Verschlechterung der Blutfette
Clozapin +++ + +
Olanzapin +++ + +
Risperidon ++ ? ?
Quetiapin ++ ? ?
Aripiprazol* +/- - -
Ziprasidon* +/- - -
+ = Zunahme; - = keine Veränderung; ? = unterschiedliche Ergebnisse publiziert. * Neuere Medikamente mit eingeschränkter Datenlage
Nach: Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes Diabetes Care, February 1, 2004; 27(2): 596 - 601. [Full Text] [PDF]

 

Diabetesrisiko der Atypika im Vergleich zu konventionellen Neuroleptika (OR)
Olanzapin 1,36 CI 1.20-1.53
Clozapin 1,34,  CI 1.16-1.55)
Quetiapin 1.2
Risperidon 1,0
Lambert BL, Chou CH, Chang KY, Tafesse E, Carson W. Antipsychotic exposure and type 2 diabetes among patients with schizophrenia: a matched case-control study of California Medicaid claims. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;

Ähnlich wie bei den traditionellen Neuroleptika handelt es sich um unter verschiedenen Aspekten heterogene Gruppe. Jedes einzelne Medikament muss sinnvoll für den jeweilig individuellen Patienten ausgewählt werden, meist können die Medikamente nicht problemlos gegen ein anderes ausgetauscht werden kann. Risperidon und Amisulprid wirken praktisch nicht sedierend, aber Olanzapin, Zotepin und insbesondere Clozapin zeigen deutlich sedierende Wirkungen.  Sedierende Wirkungen können durchaus Teil eines erwünschten klinischen Wirkprofils sein, insbesondere in der Akutbehandlung erregter psychotischer Patienten, und sind nicht nur unter Nebenwirkungsaspekten zu sehen. Dagegen haben die   anticholinergen Nebenwirkungen von Zotepin, Olanzapin und Clozapin eine erhebliche Bedeutung für die Verträglichkeit, insbesondere bei bestimmten Risikogruppen (Harnverhaltung, Obstipation, Augeninnendrucksteigerung, kardiale Störungen), aber auch unter dem Aspekt subjektiv störender Nebenwirkungen sowie der kognitiven Begleitwirkungen. Die Einteilung in typische und atypische N. ist nur für Clozapin ganz eindeutig. Einen Übergang bildet z.B. auch Fluanxol ( Flupentixol) mit einem partiell atypischen Rezeptorbindungsverhalten und einem teilweise "atypischen" Wirk- und Nebenwirkungsspektrum.  Die Studienlage ist für Clozapin am eindeutigsten. Seine Anwendung unterliegt allerdings Beschränkungen. Es gibt etwa 25 Doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudien gegen Chlorpromazin, Haldol,   und andere NL; bei denen in etwa der Hälfte der Studien Clozapin überlegen, sonst gleichwertig war. Retrospektive Untersuchungen legen nahe, dass selbst bei 40 –60% bis dato therapierefraktärer Patienten Clozapin noch Besserung bringt, insbesondere auch bei Negativsymptomen. Clozapin ist in Deutschland zur Behandlung der schizophrenen Psychose im Rahmen kontrollierter Anwendungen zugelassen. Erforderlich sind: anamnestische Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit von Therapiealternativen, Aufklärung und schriftliches Einverständnis des Patienten bzw. seines Betreuers, anamnestischer Ausschluss hämatopoetischer Störungen, Leukozytenzahl zu Therapiebeginn > 3.500/mm3 sowie die Gewährleistung regelmäßiger Blutbildkontrollen. Dopamin D2- Rezeptoren-Antagonismus spielt in der Wirksamkeit der Atypischen Antipsychotika die entscheidende Rolle, neuerdings wird aber immer wieder die Bedeutung der Serotonin- und Glutamatrezeptoren für das Wirk- und Nebenwirkungsprofil hervorgehoben. Bis zu welchem Grad Unterschiede in den Angriffspunkte für ein solch unterschiedliches Wirk- und Nebenwirkungsprofil verantwortlich sind, ist aber weiter nicht ganz eindeutig. Bezüglich der Serotonirezeptoren gibt es große Unterschiede in Bezug auf das Wirk- und Nebenwirkungsprofil. 5-HT1A Rezeptoren spielen wohl eine große Rolle bei Depression, Angst und Negativsymptomatik, nach neueren Untersuchungen spielen 5-HT1A-Rezeptor eine wichtige Rolle, um die neuronalen Stammzellen zur Zellteilung zu veranlassen. Hierdurch kann die Hippocampuszellschädigung, die für einen Teil der Negativsymptome verantwortlich gemacht wird, eventuell rückgängig gemacht werden. Science (2003: 301: 805-809)  5-HT2C Rezeptoren sind eventuell für die Gewichtszunahme und die Verbesserung der extrapyramidal motorischen Nebenwirkungen verantwortlich. Die appetitsteigernden Wirkungen der Antipsychotika resultieren vermutlich aus der Stimulation der hypothalamischen  AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), einem Enzym das bei der Aufrechterhaltung der Energiehomeostase und der Regulation der Nahrungsaufnahme eine Rolle spielt (Kahn BB et al. Cell Metab. 2005;1:15–25).  Für Clozapin, Olanzapin, und Quetiapin ist nachgewiesen, dass sie das AMPK im Hirngewebe sowohl in vitro als auch in vivo stimulieren, während die weniger appetitsteigernden Antipsychotika wie Risperidon, Ziprasidon, und Aripiprazol dieses Enzym nicht beeinflussen. Clozapin ist ein H1- Rezeptorantagonist und stimuliert das AMPK, Histamin verminderte die AMPK-Stimulation, was wiederum durch Clozapin rückgängig gemacht werden kann.  Die Ursache der Gewichtszunahme bei atypischen Neuroleptika ist aber noch nicht abschließend geklärt. Ein niedriger Quotient der 5-HT2(Serotonin)-/D2(Dopamin)-Rezeptoraffinität scheint ebenso wie eine hohe Affinität zum Histamin-H1- Rezeptor eine wesentliche Voraussetzung für eine gewichtsinduzierende Wirkung zu sein. Neuere Studien zeigen, dass wahrscheinlich einer durch „atypische Neuroleptika“ gesteigerten Sekretion von Leptin eine wichtige Rolle zukommt. Prof. Dr. med. Tilman Wetterling, Arzneiverordnung in der Praxis ~ Ausgabe 3/2002 http://www.akdae.de/25/Archiv/200203.pdf  In mehreren Einzelfallberichten war der Diabetes der durch Antipsychotika wie Olanzapin, Clozapin oder Quetiapin ausgelöst wurde reversibel nach Absetzen der Medikamente. Massive Gewichtszunahmen und die Entwicklung eines Diabetes m. sind auf jeden Fall ein Grund die Therapie zu überdenken. Manchmal sind hier auch die Antipsychotika der ersten Generation eine gute Alternative. 

 

 

Inwieweit Olanzapin (Zyprexa) hier gegenüber Clozapin (Leponex) einen wirklichen Vorteil hat bleibt aber offen, zur Information hier die entsprechende Meldung der Arzneimittelkommission im Ärzteblatt: 

Präklinisch und klinisch gab es zunächst keinen Hinweis auf Olanzapin-induzierte Blutbildveränderungen, während im Falle des Clozapin aufgrund vergleichsweiser hoher Inzidenzen von Agranulozytosen restriktive Behandlungsregularien (zum Beispiel wöchentliche Blutbildkontrolle, schriftliches Einverständnis zur Behandlung) erforderlich wurden. Olanzapin erschien somit als eine qualitativ gleichrangige Alternative zu Clozapin, die aber aufgrund fehlender Nebenwirkungen auf das Blutbild Vorteile für den klinischen Bereich aufwies. Inzwischen haben sich allerdings erste Hinweise gemehrt, dass Olanzapin durchaus auch hämatotoxische Potenz besitzt, sowohl bei Verwendung als Mono- als auch bei Kombinationsmedikation. Die ätiopathogenetischen Mechanismen, die zur Entwicklung Olanzapin-induzierter Blutbildveränderungen führen könnten, werden derzeit noch kontrovers diskutiert. Bisher wurden sieben Fälle in der Literatur ausführlich beschrieben, fünf davon in Deutschland, unter anderem eine Olanzapin-induzierte Agranulozytose, zwei Neutropenien  und eine Leukopenie. Der Hersteller weist in der Fachinformation darauf hin, dass unter der Therapie mit Olanzapin gelegentlich Blutbildveränderungen wie Leukopenie und Thrombozytopenie berichtet wurden und wie bei anderen Neuroleptika Vorsicht angebracht ist bei der Anwendung an Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwerten jeglicher Ursache. Eine Recherche in der gemeinsamen von AkdÄ und Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte betriebenen Datenbank aus dem deutschen Spontanerfassungssystem ergab insgesamt 384 Verdachtsmeldungen Olanzapin-induzierter Nebenwirkungen (Datenstand: 27. 7. 2000); davon unter anderem 74 (19,3 Prozent) Störungen des weißen Blutbildes, 37 (9,7 Prozent) Krampfanfälle und 94 (24,5 Prozent) Meldungen zu Leberfunktionsstörungen. Der ursächliche Zusammenhang zwischen Olanzapingabe und UAW kann noch nicht bei allen Verdachtsmeldungen als gesichert angesehen werden. Dennoch sind in der Literatur beschriebene und auch durch die Recherche der AkdÄ bestätigte Olanzapin-induzierte Blutbildveränderungen nicht sicher auszuschließen. Die historische Erfahrung mit der Clozapin-induzierten Agranulozytose lehrt, diese potenzielle Nebenwirkung hinsichtlich ihrer Inzidenz nicht zu unterschätzen und eine endgültige Einschätzung hinsichtlich des tatsächlichen Risikos dieser Nebenwirkung erst nach jahrelanger sorgfältiger Beobachtung vorzunehmen.
Aus Sicht der AkdÄ gibt es zwar derzeit noch keine Veranlassung, eine der Clozapin-Behandlung ähnliche Verfahrensweise bezüglich der Verschreibungsmodalitäten zu fordern, da gegenwärtig keine sicheren Belege für vergleichbar hohe Inzidenzen von Clozapin-induzierten und Olanzapin-induzierten Blutbildveränderungen vorliegen. Die AkdÄ empfiehlt dennoch, vor Behandlungsbeginn die Patienten über klinische Zeichen einer möglichen Blutbildveränderung zu informieren und das Blutbild der Patienten regelmäßig in zwei- bis vierwöchigen Abständen zu kontrollieren. Olanzapin scheint ein deutlich höheres Risiko von Diabeteserkrankungen zu beinhalten. Nach den Ergebnissen einer neueren Studie sollten alle Patienten diesbezüglich überwacht werden.  Die akute Toxizität von Olanzapin scheint gering zu sein. Eine aktuelle Kanadische Zusammenfassung berichtet über insgesamt 29 Todesfälle bei denen Olanzapin eine Rolle spielte. Oft handelte es sich um Kombinationen von Medikamenten. Insbesondere die Kombination mit Fluvoxamin scheint zu einer Erhöhung des Blutspiegels zu führen. Die kardiotoxischen Effekte scheinen bei der akuten Toxizität mit ausschlaggebend. Möglicherweise hat es hierdurch auch schon tödliche Arrhythmien geben, allerdings scheint Olanzapin diesbezüglich weniger toxisch als Risperidon, Quetiapin oder Thioridazin. Trotz allem ist festzustellen, dass die meisten Patienten die Wirkung von Olanzapin als angenehm empfinden. Die Compliance ist trotz Gewichtszunahme deutlich besser als unter konventionellen Antipsychotika. Olanzapin gehört zu den wirksamsten Antipsychotika was die Wirkung auf positive Symptome angeht und hat eine gute Wirkung auf die Kognition und die Negativsymptome. Die sedierende Wirkung ist bei abendlicher Gabe bei vielen Patienten erwünscht. Auch in der Behandlung akuter Manien und wahnhaften Depressionen ist es relativ unproblematisch einsetzbar. Bezüglich der Blutbildveränderungen ist gesetzlich eine Blutbildkontrolle bei Clozapin vorsgeschrieben. Vermutlich ist das Risiko von Thrombosen und Thromboembolien durch Cloazpin ebenso wie durch Olanzapin und möglicherweise alle sedierenden Antispsychotika deutlich höher als das Risiko durch die Blutbild Veränderungen. Eine Bewertung im British Medical Journal geht diesbezüglich von einem 9x höheren Risiko aus. (BMJ 2008;336:1499-501 doi:10.1136/bmj.39545.690613.47)

Der Stellenwert der ganz neuen Neuroleptika in der Praxis ist noch nicht abschätzbar. Bei Ziprasidon (Zeldox®) (Zulassung Mai 2002) ist die Diskussion um die Wertung der kardialen Nebenwirkungen noch nicht abgeschlossen. Laut Hersteller soll es aber bei über 150 000 Patienten seit Zulassung kein Fall von Torsade de pointes beobachtet worden sein. Wegen dieser gefürchteten Rhythmusstörung war das Atypikum Sertindol vom Markt genommen worden. Auch bei Überdosierung sei kein Fall von QT-Intervall über 500ms beobachtet worden. Die durchschnittliche Zunahme der QTc- Zeit soll zwischen 0,6 und 9,7ms liegen und ab 160mg wieder abnehmen. Vorteile wie mangelnde Gewichtszunahme, wenig sexuelle Nebenwirkungen und Wirkung auf Positiv wie Negativsymptomatik sowie auch begleitend antidepressiver Wirksamkeit bei auch geringen EPMS nach den bisherigen Daten stehen dem möglichen kardialen Risiko gegenüber. Für Anfang 2004 wird die Zulassung von Aripiprazol erwartet, dieses soll laut Hersteller das Dopamin- und Serotonin-System stabilisieren, da es am 5-HT1A-Serotonin-Rezeptor partiell agonistisch, an den 5-HT2A - und 5-HT2C-Serotonin-Rezeptoren antagonistisch sowie an den Dopamin- D2-Rezeptoren partiell agonistisch wirkt. Aripiprazol ist ein partieller Dopaminagonist, es hat 5-HT1A agonistische und 5-HT2 antagonistische Eigenschaften und soll eine sehr hohe Affinität zu D2 Rezeptoren haben, die die von Serotonin um ein Vielfaches übertrifft.  Bisher wird hier von einem günstigen Nebenwirkungsprofil ausgegangen, der Test in der Praxis außerhalb von Studien steht aber aus, das Präparat ist aber in den USA bereits zugelassen. Die Entwicklung immer neuer Antipsychotika lässt aber auf jeden Fall hoffen, dass es immer besser gelingen wird, für jeden Patienten ein wirksames und verträgliches Medikament zu finden.

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