Karl C. Mayer, Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Facharzt für Psychotherapeutische Medizin, Psychoanalyse

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ASS-  (Acetylsalicylsäure) in der Schlaganfallprohylaxe:

Die Azetylsalizylsäure stellt das Standard-bzw. Basistherapeutikum in der Therapie jedweder Thrombozytenhyperreagibilität, auch bei oraler Langzeitprophylaxe dar. Zur Sekundärprophylaxe des apoplektischen Insults wird in über 90% der Fälle immer noch Azetylsalizyl-Säure (ASS) eingesetzt. Ticlopidin und Clopidogrel sind Alternativen zu ASS und wegen des unterschiedlichen Wirkmechanismus mit damit zu erwartender Wirkungsverstärkung auch in Kombination zu verwenden. Wie groß ist der Effekt von ASS in der Schlaganfallprophylaxe Aus: Schlaganfallprävention mit Thrombozyten-funktionshemmern und Antikoagulantien, H.-C. Diener,  Internist 2000 - [Suppl 1] 41:S 40–S48,  Springer-Verlag 2000   Acetylsalicylsäure (Aspirin®) wurde vor mehr als 100 Jahren synthetisiert und erstmals vor 101 Jahren in den  Handel gebracht. Seine Wirkung als Thrombozytenfunktionshemmer wurde relativ spät entdeckt. Zusammengefasst führt Acetylsalicylsäure in Dosierungen zwischen 80 und 300 mg zu einer geringen Reduktion wiederkehrender ischämischer Insulte und der Mortalität bei Patienten mit akutem ischämischen Insult. Als Nebenwirkung kommt es zu einer geringen Erhöhung der Häufigkeit zerebraler Blutungen und systemischer Blutungskomplikationen. Obwohl die Zahlen absolut gesehen gering sind, bezogen auf die Weltbevölkerung sind sie von großer Bedeutung. Dies insbesondere unter dem Aspekt, dass Acetylsalicylsäure sehr preiswert ist

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Alle Studien       9173 Patienten      Ereignisrate  unter ASS 19%      unter Placebo 22 %      Relatives Risiko  unter ASS 0.87
Was weiß man bezüglich der Nutzen- Risikoabwägung

Aspirin ist weit verbreitet in der Vorbeugung von Herzinfarkten und Schlaganfällen, vergrößert aber deutlich das Risiko für Magendarmblutungen.

Obwohl eindeutige Untersuchungsergebnisse diesbezüglich fehlen, werden oft niedrigere Dosen und spezielle Releasepräparate verwendet in der Hoffung dadurch das Risiko von Magendarmblutungen zu verringern

Inzwischen gibt es Daten von einigen Studien mit niedrigen Dosen von Aspirin. In einer Metaanalyse von 24 randomisierten und kontrollierten Studien mit zusammen fast 66 000 Studienteilnehmern die mehr als ein Jahr behandelt worden waren ging eine im BMJ (BMJ 2000;321:1183-1187 ( 11 November ) veröffentlichte Studie jetzt der Frage nach ob geringere Dosen oder Releasepräparate das Blutungsrisiko vermindern. .

Schlussfolgerungen der Metaanalyse:

Ungefähr einer von 100 Patienten die über 28 Monate Aspirin einnimmt wird als Folge eine Magendarmblutung bekommen. (Anstieg 1,42% auf 2.47 % der Patienten. im Vergleich zu Placebo. 

Es gibt bisher keinen Hinweis, dass niedrigere Dosen oder spezielle Releasepräparate das Risiko von Magendarmblutungen zu verringern

Patienten und Ärzte müssen also eine sorgfältige Nutzen- Risikoabwägung bei der Langzeitanwendung von Aspirin vornehmen.  

Für Patienten nach einem Schlaganfall (Sekundärprävention) bedeutet dies, dass etwa 2 Schlaganfälle auf Kosten der Verursachung einer Blutung verhindert werden.  Bei der Primärprävention (vor ein Ereignis stattgefunden hat) des Herzinfarktes muss man etwa zwei oder 3 Blutungen in Kauf nehmen um einen Herzinfarkt zu verhindern. Da "nur" etwa 12% der Patienten an einer solchen Blutung sterben, bei Herzinfarkten aber die Todesrate höher liegt, kann man dieses Risiko dennoch rechtfertigen. Die Zahlen zeigen aber ohne Not (Risikofaktoren) gibt es keinen Grund für eine routinemäßige Einnahme von Aspirin. Es gibt auch keinen Grund für teure Retardpräparate.  

Es wird oft vergessen, dass die beim Schlaganfall erwünschte Wirkung der "Blutverdünnung" durch teilweise Hemmung der Blutgerinnung eine etwa 10 Tage anhaltende Nebenwirkung des Medikamentes ist, die damit paralel zur Wirkung eben auch das Blutungsrisiko erhöht- nicht nur im Magendarmtrakt. Ohne Blutungsrisiko im Magen damit auch keine Schlaganfallverhütung- Jede andere Werbeaussage für ein Präparat ist falsch. Also bisher kein Grund Aspirin allen Männern und Frauen über 50 routinemäßig zu empfehlen.

Das Risiko eines vaskulären Ereignisses, nämlich Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod, innerhalb von 30 Tagen oder 3 Monaten nach einer Karotisendarteriektomie ist für Patienten, die 81 oder 325 mg ASS einnehmen, geringer als für Patienten, die 650 oder 1300 mg einnehmen. Die Nebenwirkungen nehmen aber mit der Dosis erheblich zu. Taylor DW, Barnett HJM, Haynes RB, et al., for the ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:217984.  Die obengenannte Arbeit von Diener sieht  sogar den besten Effekt bei 50-75mg. Nach der Korrektur nach dem Schweregrad des Schlaganfalles reduziert Aspirin die Mortalitätsrate und die Abhängigkeit innerhalb der ersten 6 Monate (14 pro 1000 mit Aspirin behandelten Patienten sind weniger gestorben oder abhängig).   (International Stroke Trial Collaboration Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute stroke. Lancet. 1997:349:1569-81) Siehe auch Taylor DW, Thorpe KE, for the ACE Trial Study Group.Randomised trial of acetylsalicylic acid for the prevention of perioperative stroke and death after carotid endarterectomy.Presented at: The Challenge of Stroke: The Lancet Conference; October 15-16, 1998; Montreal, Quebec. Bei Vorhofflimmern:   Auf der Basis alter Studien kann man davon ausgehen, daß bei ASS-Behandlung von etwa 1000 Patienten mit Vorhofflimmern ohne vaskuläre Risikofaktoren pro Jahr 5 ischämische Infarkte vermieden werden können unter Inkaufnahme von 3 schwerwiegenden Blutungskomplikationen. Würden dieselben Patienten antikoaguliert, könnten 10 ischämische Insulte verhindert werden zu Lasten von 1012 schwerwiegenden Blutungskomplikationen pro 1000 Patienten pro Jahr. Diese älteren Ergebnisse zusammen mit dem jetzigen ASS-Arm der SPAF-III-Studie rechtfertigen es, Patienten ohne vaskuläre Risikofaktoren mit Vorhofflimmern entweder gar nicht oder nur mit einer niedrigeren Dosis von Acetylsalicylsäure zu behandeln. (The SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin. JAMA 1998;279:12737. ) In response to the preponderance of evidence favoring low-dose aspirin for stroke prevention, the Food and Drug Administration has issued new professional labeling for aspirin indicating that the appropriate dose for stroke prevention after TIA or stroke is 50 to 325 mg daily Food and Drug Administration Department of Health and Human Services. Internal analgesic, antipyretic, and antirheumatic drug products for over-the-counter human use: final rule for professional labeling of aspirin, buffered aspirin, and aspirin in combination with antacid drug products. Federal Register.1998;63:56802-56819. Similarly, the ACCP has issued new guidelines recommending low-dose aspirin (50 to 325 mg daily) as a first-line preventive treatment after noncardioembolic TIA or stroke. The ACCP evaluated the other antiplatelet agents and, based on the results of the ESPS-2 trial, also recommends the combination of low-dose aspirin plus extended-release dipyridamole as a potential first-line therapy for secondary stroke prevention Albers GW, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke.Chest.1998;114(suppl):683S-698S.MEDLINE       Mit Ass müssen 100 Patienten behandelt werden um einen Schlaganfall zu verhindern. Das Verhindern eines Schlaganfalles kostet damit 1000 DM CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349: 1641-1649[Medline]. Auch in anderen Bereichen ist das Blutungsrisiko von ASS durchaus bedeutsam, nach Entfernung der Mandeln verdoppelt sich  unter Aspirin beispielsweise das Blutungsrisiko. Vor operativen Eingriffen sollte deshalb Ass abgesetzt werden.Srinivasan Krishna; Larry F. Hughes; Sandra Y. Lin,  Postoperative Hemorrhage With Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use After Tonsillectomy: A Meta-analysis Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:1086-1089. ABSTRACT | FULL TEXT | PDF

Neue Ergenisse einer Metaanalyse vom November 2000

 

Aspirin in der Vorbeugung von Gefäßerkrankungen - Primärprävention (wie klein der Effekt ist, wenn noch nichts passiert ist sollte man davon Abstand nehmen)
Meatanlalyse 4 großer Untersuchungen  mit 51000 Probanden bei 2284 Herzinfarkten oder Schalganfällen im Verlauf der Untersuchungen
Herzinfarkt 32% Risikominderung
Schlaganfall kein signifikanter Effekt / 8% Risikoerhöhung für alle insgesamt/ 
Hirnblutung 1,7- fache Risikoerhöhung
nicht tödliche Ereignisse (Herzinfarkt Schlaganfall) 13% Risikominderung
Gefäßleiden assozierte Todesfälle kein signifikanter Effekt / 1% Risikoerhöhung für alle insgesamt
Arch Intern Med. 2000;160:3123-3127, An Overview of the 4 Randomized Trials of Aspirin Therapy in the Primary, Prevention of Vascular Disease,    Patricia R. Hebert, PhD; Charles H. Hennekens, MD  

 

Risikoprofil für Magenblutungen (Wann besonderer Magenschutz bei Älteren)  
Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika sind für über 80 Prozent aller Ulkusblutungen des älteren Menschen verantwortlich.  
Andere Risikofaktoren  
orale Antikoagulantien 7,8
Ulkusanamnese 3,8
Herzinsuffizienz 5,9
orale Corticosteroide 2,7
Diabetes mellitus 3,l
Raucheranamnese 1,6
Weil 5, Langmann MJS, Wainwright P et al.: Peptic ulcer bleeding: accessory risk, factors and interactions with non-steroid atiinflammatory drugs. Gut 2000; 46:[Abstract].  

Zu den Nebenwirkungen von Ass siehe auch: The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke.N Engl J Med. 1991;325:1261-1266.MEDLINE und UK-TIA Study Group.The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results.J Neurol Neurosurg Psychiatry.1991;54:1044-1054.MEDLINE

Zu Ticlopidin im Vergleich zu ASS heißt es dort:  Im ersten Jahr besteht nach den vorleigenden Studien ein deutlicher Unterschied zugunsten von Ticlopidin. Nach 3 Jahren betrug die Häufigkeit nicht tödlicher Schlaganfälle und Todesfälle 17% für Ticlopidin und 19% für Acetylsalicylsäure. Tödliche und nichttödliche Schlaganfälle waren allerdings mit einer relativen Risikoreduktion von 21% zugunsten von Ticlopidin signifikant seltener. Die relative Risikominderung für den kombinierten Endpunkt Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärer Tod war um 9% zugunsten von Ticlopidin reduziert. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Durchfall ist die häufigste Nebenwirkung von Ticlopidin und wurde von 20% der Patienten berichtet, die Ticlopidin einnahmen im Vergleich zu 10% mit Acetylsalicylsäure. Sodbrennen und Blutungskomplikationen waren in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig. 0,9% der Patienten zeigten unter Ticlopidin eine signifikante Neutropenie. Aus diesem Grund muss unter Ticlopidin-Therapie in den ersten 3 Monaten regelmäßig das Blutbild kontrolliert werden. In den Vereinigten Staaten wurde daher Ticlopidin nur für Patienten zugelassen, die Acetylsalicylsäure nicht tolerieren. In der letzten Zeit wurden auch mehrere Fälle einer thrombotisch thrombozytopenischen Purpura unter Einnahme von Ticlopidin berichtet. Diese Nebenwirkung kann allerdings auch jenseits einer 3-monatigen Einnahmezeit auftreten.

Siehe auch: Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke.Lancet.1989;1:1215-1220. MEDLINE Und Hass WK, Easton JD, Adams HPJ, et al.A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients.N Engl J Med.1989;321:501-507.MEDLINE  und Bennett CL, Weinberg PD, Brozenberg-Ben-Dror K, Yarnold PR, Kwaan HC, Green D.Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases.Ann Intern Med.1998;128:541-544.MEDLINE

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