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Karl C. Mayer, Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Facharzt für Psychotherapeutische Medizin, Psychoanalyse |
Erfahrungen (und
Medikamente) verändern nicht nur den Hirnstoffwechsel, sondern auch die
Hirnsubstanz. Grundlagen zum
Angriffspunkt der Psychopharmaka
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und Pathophysiologie des M. Parkinson
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Parkinson
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- Powerpoint
Präsentation Psychopharmaka bei Demenzkranken zur Behandlung von Depression
und Agitiertheit
Durch Fortschritte in der Biologie wie in den
bildgebenden Verfahren weiß man immer besser wie unser Hirn und unser Körper
funktioniert. Es wird dabei auch deutlich, dass Psychotherapie und
Psychopharmakatherapie einen ähnlichen Angriffspunkt im Gehirn haben. Die
Kenntnis der Vorgänge an den Nervenzellen bringt Biologie und Psychotherapie
wieder einander näher. Erfahrung verändert das Gehirn genau so wie die
Medikamente tun. Gene sind deshalb nur bedingt Schicksaal. Der alleinige Glaube
an die Gene ist ebenso überholt, wie die Leugnung, dass sie wesentlichen
Einfluss haben. Informationen aus der Umgebung verändern die
Hirnsubstanz und die Nutzung der genetischen Information. Dadurch wird auch das
Verhalten verändert. Reiz und Reaktion sind bei Menschen kein einfacher Reflex
sondern ein kompliziertes bisher nur teilweise verstandenes Gefüge von
aufklärbaren komplizierten auch biologischen Vorgängen. Gefühle und Denken haben
auch eine biochemische Grundlage. Das Verstehen dieser Grundlagen hilft
auch psychosoziale Zusammenhänge zu verstehen und an deren Verbesserung zu
arbeiten. Komplexe Verhaltensweisen von Menschen haben viele Erklärungen
auf unterschiedlichsten Ebenen. Biologie, Biochemie, Genetik, Psychologie,
Soziologie und Psychiatrie sind keine Gegensätze sondern stellen verschiedene
Aspekte in der Erklärung menschlichen Verhaltens dar.
Synapse 
Der Begriff Synapse wurde 1897 von Sherrington für die Verbindungsstelle
zwischen 2 Nervenzellen eingeführt, an dieser werden Informationen zwischen den
Zellen ausgetauscht. Inzwischen ist der Begriff allgemeiner verwendet worden.
Ein Neuron oder eine Nervenzelle besteht aus einem Zellkörper (Perikaryon, oder
Soma) mit Zellkern dem (Nucleus) und einem langen Hauptfortsatz, dem Axon (oder
Neurit). Das Axon kann einige Millimeter und bis zu einem Meter lang werden. Vom
Zellkörper gehen viele kurze Fortsätze aus, die Dendriten genannt werden und an
denen andere Neuronen mit ihrem Axon "ankoppeln" können. Die
Dendriten vergrößern dabei die Oberfläche des
Neuron und bilden zusammen mit dem Soma (Zellkörper) den Ort des
Erregungsempfangs eines Neurons.
Sender von der Zelle ist die
axonale Nervenendigung. Damit ein Neuron eine
Information an ein anderes Neuron weiterleiten kann, besitzt jedes Axon an
seinem Ende zahlreiche Verästelungen, an denen sogenannte Endknöpfchen sitzen.
Diese liegen an der Oberfläche anderer Nerven oder Muskelzellen beinahe auf und
bilden so die sog. Synapse. Der Spalt oder Zwischenraum zwischen zwei
Nervenzellen ist etwa 20-30 nm breit und wird Synapsenspalt oder
synaptischer Spalt genannt. Dieser Spalt enthält transmitterabbauende Enzyme.
Bei vielen Transmittern erfolgt aber kein Abbau, sie werden wieder in das Axon
aufgenommen (recycelt) Synapsen sind die Verbindungsstelle zwischen 2
Nervenzellen, Nervenzellen und Muskelzellen oder Nervenzellen und
Sinnenszellen. Sie bilden die (elektronen-) mikroskopisch kleine Grundlage
menschlicher Lernvorgänge, sind die kleinen Schaltstellen unseres Bewusstseins
wie jeder Wahrnehmung, Interpretation, Kommunikation oder Bewegung. Bei den
besser erforschten chemischen Synapsen wird als Folge der elektrischen Erregung
eines Neurons an dessen Synapse eine chemische Substanz ("Transmitter"=
Überträger, im Nervensystem "Neurotransmitter" )
freigesetzt. Diese Transmitterausschüttung erfolgt in rasanter Geschwindigkeit
von 1/5000 Sek. Der erste Transmitter der genauer bekannt wurde war Acteylcholin,
zwischenzeitlich wurden etwa 100 Neurotransmitter identifiziert.. An seinen
Beispiel werden Transmitter noch immer in Biologiebüchern näher erklärt.
Neurotransmitter werden im Zellplasma unter Beteiligung des endoplasmatischen
Reticulums und des Golgi-Apparats synthetisiert und müssen oft weite Strecken
vom Zellkörper zur Synapse transportiert werden. Ein ankommendes
Aktionspotential (elektrischer Impuls) erregt die Membran im Bereich des Axon-
oder Dentritenendköpfchens und aktiviert dadurch Ca2+ - Kanäle, die einen
Einstrom von Ca2+ - Ionen aus der umgebenden Zellflüssigkeit ermöglichen. Die
erhöhte Ca2+-Konzentration löst die Wanderung der Vesikel an die präsynaptische
Membran und die Ausschüttung des Transmitters aus (Exocytose der Vesikel). Die
Vesikel verschmelzen dabei mit der präsynaptischen Membran, (fusionieren mit der
Zellmembran) nach außen frei. und öffnen sich dabei
um den Neurotransmitter in den Spalt frei zu geben. Diese Neurotransmitter
wiederum bewirken, dass es in dem über die Synapse verbundenen Neuron ebenfalls
zu einer elektrischen Erregung kommt. Sie dient damit der chemischen Übertragung
der fortgeleiteten elektrischen Aktivität von einer Nervenzelle auf die nächste
(von der präsynaptischen Nervenzelle (prae=vor) auf die postsynaptische Zelle
(post= hinter)). An einer Synapse kann die Erregung nur in eine Richtung
übertragen werden. Synapsen haben damit eine Art Ventilwirkung. Im
Endknopf der Synapse befinden sich Mikrotubuli, die im Zytoplasma synthetisierte
Neurotransmitter in den Endknopf transportieren und Vesikel, in denen die
Neurotransmitter gespeichert werden. (s.u.) Die Wirkung eines
Neurotransmitters (exzitatorisch = erregend oder inhibitorisch = hemmend) an der
postsynaptischen Zelle hängt nicht von den chemischen Eigenschaften des
Transmitters ab, sondern von den Eigenschaften des Rezeptors. Der wichtigste
Bestandteil der postsynaptischen Membran sind transmitterspezifische
Rezeptoren. Es gibt aber durchaus überwiegend erregende (z.B.
Glutamat u. Acetylcholin) oder hemmende (GABA, Glycin) Neurotransmitter.
Rezeptoren bilden mit dem Überträgerstoff einen funktionalen Komplex. Agonisten
sind Substanz, die stimulierend auf einen Rezeptor wirken , Antagonisten sind
Substanzen, die hemmend auf einen Rezeptor wirken. Rezeptoren besitzen eine
bestimmte Selektivität und Affinität. Substanzen, die zu einem bestimmten
Rezeptor eine hohe Affinität zeigen, werden als Liganden bezeichnet. Ist ein
bestimmter Stoff fähig mit einem Rezeptor zu reagieren und einen biologischen
Effekt auszulösen, so bezeichnet man diese Fähigkeit als intrinsische Aktivität
des Stoffes. An den Dendriten und den Zelleibern der meisten Nervenzellen findet
sich ein Gemisch aus inhibitorischen und excitatorischen Synapsen. Der jeweilige
Erregungszustand solcher Nervenzellen stellt demnach eine Integration der aus
unterschiedlichen Richtungen eingetroffenen Informationen dar. Unser Gehirn
besteht aus etwa 100 Milliarden Nervenzellen. An einer Synapse kann die Erregung
nur in eine Richtung übertragen werden. Jede Nervenzelle im Gehirn hat
durchschnittlich etwa 10 000 Synapsen mit anderen Nervenzellen. Insgesamt geht
man von einer Billiarde Synapsen (1.000.000.000.000.000 Synapsen) im Gehirn aus.
Die Zahl
der
Synapsen
nimmt bei
Menschen
in den
ersten 3-6
Lebensjahren
zu um dann
bis zum
jungen
Erwachsenenalter
wieder
abzunehmen.
Dies geht
allerdings
nicht mit
einer
Verminderung
der
Lernfähigkeit
einher.
Synapsen
verändern
sich bei
Lernvorgängen,
die
synaptischen
Netzwerke
der der
Nervenzellen
werden
effektiver
unnötiges
kann damit
auch
entfernt
werden.
Oft münden die Synapsen zahlreicher präsynaptischer Nervenzellen (selten bis zu
500 000 oft über 10 000) auf ein postsynaptisches Neuron. Jedes Neuron
kommuniziert nicht nur mit einem Nachbarn, sondern kann Tausende von Kontakten
mit anderen knüpfen. Sie kann so von einem Nachbarn gehemmt werden, während sie
von einem anderen das Signal zur Aktivität bekommt. In der präsynaptischen
Axonendigung befinden sich je nach Zelle wenige (5-10) bis einige Tausend
membranumhüllte synaptische Vesikel, die einen Durchmesser von ungefähr 40nm
haben und jeweils 1000 bis 5000 Transmittermoleküle
enthalten. Die monoaminen Neurotransmitter werden
überwiegend im Endknöpfchen hergestellt, die Peptide an den Ribosomen im Soma
des Neurons und wandern dann zum Endknöpfchen. Vorstufen mancher
Transmittermoleküle aber auch diese selbst werden im Zellkörper hergestellt,
sie werden dann über oft lange Strecken (Man bedenke z.B. die Länge des
Ischiasnerven vom Rückenmark zum Fuß), durch das Axoplasma, bis zum Ende der
Nervenfaser transportiert. Dieser Weg ist langsam (40 cm/Tag) spielt aber
nur für die "Vorratshaltung" und bleibende Veränderungen eine Rolle. Der
transport geht dabei in beide Richtungen, antegrad und retrograd. (siehe auch
unter Aktionspotential) Man
unterscheidet: neuromuskuläre Synapsen, darunter versteht man die
Kontaktstelle eines Motoneurons mit einer Muskelfaser, Überträgerstoff dort ist
Acetylcholin. Neuromuskuläre Synapsen sind die Schaltstellen zwischen Gehirn und
Muskel, die jede Art der Bewegung inklusive der Atmung kontrollieren. Je nach
den miteinander verbundenen Abschnitten der beteiligten Nervenzellen bzw.
Nervenzellfortsätze unterscheidet man bei den Synapsen zwischen Nervenzellen:
axo-dendritische Synapsen zwischen einem reizweiterleitenden Fortsatz einer
Nervenzelle (Axon) und einem reizempfangenden Fortsatz (Dendrit) einer anderen
Nervenzelle. axo-somatische Synapsen: zwischen dem Axon einer Nervenzelle
und dem Zelleib (Perikaryon = Soma) der nachgeschalteten Nervenzelle. axo-axonale
Synapsen: zwischen 2 Axonen, dabei bildet ein langes, vorgeschaltetes Axon
meist kurz nach dem Abgang des nachgeschalteten Axons vom Perikaryon eine
Synapse an diesem aus. somatosomatische Synapsen: zwischen den
Nervenzellkörpern zweier direkt nebeneinander liegender Nervenzellen. dendrodendritische
Synapsen: zwischen Dendriten zweier verschiedener Nervenzellen (selten).
en passant Synapsen: an einem geradlinig verlaufenden Axon wird
nach seitlich hin eine Synapse zu einer benachbarten Zelle oder einem anderen
Axon gebildet. reziproke Synapsen: synaptische Endkolben an
Axonkollateralen einer Nervenzelle enden am Perikaryon oder an Dendriten
derselben Nervenzelle. Die Wirkung eines Medikamentes hängt auch davon
ab, wie schnell die Veränderungen an der Synapse eintreten. Codein muss erst in
der Leber zu Morphium umgewandelt werden und kommt deshalb erst langsam als
Morphium zum Gehirn, es euphorisiert deshalb meist nicht. Das chemisch vom
Morphium nur gering abgewandelte Heroin (Diacetylmorphin) hingegen ist
fettlöslicher als Morphium und kann deshalb viel schneller als Morphium vom
Gehirn aufgenommen werden. Hierdurch kommt es zur Euphorisierung und schnellen
Suchtentwicklung.
Die chemische Synapse besteht aus einem Spalt
zwischen zwei Nervenzellen. Dabei werden dort letztlich die Stromimpulse mit
denen die Zellen ihre Information schnell transportieren können in chemische
Überträgerstoffe (Neurotransmitter) umgewandelt. Der Informationsaustausch
zwischen den Zellen geschieht in den Synapsen also mittels chemischer
Botenstoffe. Die monoaminen Neurotransmitter wie z.B.: Dopamin,
Noradrenalin und Serotonin können in der Zelle sowohl im Zellkern und -köper als
auch in den Dendriten synthetisiert werden, sie können aus dem Synaptischen
Spalt auch wieder aufgenommen und wieder verwendet werden (Reuptake). Andere
Transmitter wie Neuropeptide können nur im Zellkern synthetisiert werden und
müssen dann entlang des Axons zur Synapse transportiert werden, sie können nicht
aus dem synaptischen Spalt wieder aufgenommen und wieder verwendet werden, es
gibt für sie keine Reuptakepumpe, sie werden durch Peptidasen abgebaut.
Nervenzellen besitzen ein Transportsystem vom Zellkern zum Dendriten und vom
Zellkern zum Axon sowie jeweils umgekehrt. Dabei gibt es eine schnellen
anterograden Transport mit 400 mm/Tag, einen langsamen anterograden Transport
mit 0.2 - 2.5 mm/Tag sowie einen retrograden Transport mit 200-300
mm/Tag. Die Impulse zuleitende Membran der Zelle, die die Erregung überträgt,
wird als präsynaptische Membran, die Membran der nachgeschalteten, zu erregenden
Zelle als postsynaptische oder subsynaptische Membran bezeichnet. Zwischen
diesen Membranen befindet sich der ca. 20 nm weite synaptische Spaltraum. Innen
an der präsynaptischen Membran lassen sich mehr oder weniger gut
Substanzverdichtungen (dense projections) erkennen, die ein Gitterwerk bilden.
In diesem Bereich sind Cadherine und der Transmittervesikelandockung dienende
Proteine vorhanden. n der präsynaptischen Zelle sind chemische Transmitterstoffe
in kleinen Bläschen, den synaptischen Vesikeln, eingeschlossen. Von einem
elektrischen Impuls ausgelöst verschmelzen diese Vesikel mit der präsynaptischen
Membran. Dabei werden die Neurotransmitter aus der Zelle ausgeschüttet und
gelangen durch den schmalen synaptischen Spalt zu den Ionenkanälen der
Zielzelle. Die Transmitterstoffe heften sich an den Eingang der Ionenkanäle an
und bewirken deren Öffnung. Ein Teil der Jonenkanäle erlaubt extracellulären
Ca2+ Ionen in die Zelle einzudringen. Alternativ, können Veränderungen der K+
Kanäle, durch eine Reduktion der K+ Ströme zu einer starken Zunahme der
elektrischen Leitfähigkeit der Nerven führen.
Rezeptoren
werden in ionotrope Rezeptoren und metabotropen Rezeptoren unterschieden. Die
ionotropen Rezeptoren können nachdem ein spezifischer Transmitter gebunden hat
direkt ein elektrisches Potential aufzubauen, da sie strukturell zugleich einem
Ionenkanal entsprechen. Ionenkanäle sind hochspezialisierte Öffnungen, durch die
bei Bedarf Ionen strömen können. Sie sind spezifisch eine ganz bestimmte
Ionenart (Natrium-, Kalzium- und Kaliumkanäle). Bei einer elektrischen Erregung
einer Nervenzelle kommt es zu einer Öffnung der unterschiedlichen Ionenkanäle in
einem genau festgelegten zeitlichen Ablauf, beginnend mit Natriumkanälen,
gefolgt von Kaliumkanälen. Die in der Ausgangssituation bestehenden
Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Ionenarten zwischen Zellinnerem und
Extrazellularraum führen dabei zu raschen Ionenverschiebungen entsprechend den
Konzentrationsgefällen. Natrium fließt nach innen, Kalium nach außen. Nach
Beginn des Natriumstroms potenziert sich dieser schnell. Die Natriumkanäle haben
dabei eine festgelegte Öffnungszeit von 1-2 ms. Danach schließen sie und bleiben
für eine Refraktärzeit geschlossen. Wenn durch die geöffneten Natriumkanäle
große Mengen Natrium nach außen geflossen ist, kommt es zu einer Depolarisierung,
da die Kaliumkanäle zunächst nicht geöffnet sind. Erst am Maximum des
Natriumflusses öffnen die Kaliumkanäle ohne Zeitlimit um das
Konzentrationsgefälle wieder auszugleichen,
durch Ausstrom von Kaliumionen kommt es zu einer vorübergehenden
Hyperpolarisierung der Membran. Im Ruhezustand ist also die
postsynaptische Nervenzelle (hinter der postsynaptischen Membran) negativ
geladen, dies auch, da es dort mehr negative Protein- Ionen (Anionen) gibt als
positive Kalium Ionen. -> Es liegt also eine Spannung von -30 bis -100 mV vor,
die als Ruhepotential bezeichnet wird. Die postsynaptische Membran entspricht
damit dem Di-elektrikum beim Kondensator. - Wird die Synapse erregt, werden vom
Endkopf Neurotransmitter über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen
Nervenzelle geschickt. Dadurch wird deren Membran kurzzeitig durchlässig
(permeabel) für die positiven Natrium Ionen, die dann schnell aus dem
synaptischen Spalt in die Nervenzelle einströmen. Das Membranpotential wird
durch den Stromfluss für kurze Zeit "aufgehoben" bzw. auf 0 V gebracht oder bis
30mV hyperpolarisiert (Aktionspotential).
Ionenkanalkrankheiten (Channelopathies)
sind in der Forschung der letzten Jahre teilweise entschlüsselt
worden. Störungen der Chloridkanäle sind für die Myotonia congenita Thomson und
die Myotonia congenita Becker verantwortlich. Störungen der Natriumkanäle für
die Paramyotonia congenita Eulenburg, , die Myotonia fluctuans, die Myotonia
permanens, die azetazolamidsensitiven Myotonien und die hyperkaliämische
periodischen Lähmungen. Störungen der Kalziumkanäle scheinen verantwortlich für
die hypokaliämische periodische Lähmung, die maligne Hyperthermie, und die
Central-Core-Myopathie sowie die bestimmte Formen der Nachtblindheit. Auch
beim Isaacs- Syndrom der erworbenen Neuromyotonie handelt es sich eine
Antikörper- vermittelte Kaliumjonenkanalerkrankung. Die "target Channelproteine
dieser Antigene sind so genannte "voltage-gated Kaliumkanäle (VGKCs), besonders
Dendrotoxinsensitiv schnelle Kaliumkanäle oder der ganglionischen nikotinischen
Acetylcholinrezeptoren (AChR). Die Unterdrückung des auswärtsgerichteten
Kaliumstroms führt hier zu einer Übererregbarkeit der peripheren Nerven.
Störungen an den Kaliumkanälen werden für die familiären benignen Konvulsionen
bei Neugeborenen, die episodische Ataxie Typ 1, die paroxysmale Choreoathetose,
und eine Form der hereditären Taubheit verantwortlich gemacht. An der Kenntnis
des pathophysiologischen Mechanismus kann auch die Behandlung ansetzen.
Medikamente, Konzentrationsänderungen der Ionen können die Schwelle der
Aktivierung der Ionenkanäle verändern oder diese inaktivieren, ein
Aktionspotential und eine Weiterleitung eines Nervenimpulses wird damit entweder
erleichtert oder verhindert. Muscle Nerve 26: 702-707, 2002. Die
Entwicklung einer diabetischen Neuropathie scheint durch eine Dysregulation der
Expression von Natriumkanälen bedingt zu sein, die vermutlich zur Entstehung der
neuropathischen Schmerzen beiträgt.Die veränderte Expression der
Natriumkanäle geht mit einer Übererregbarkeit der betroffenen Afferenzen einher.
Dadurch könnten ektope Entladungen getriggert werden, die wiederum für eine
Sensibilisierung zentraler Neurone ausreichen könnten. Eine Folge wäre die
taktile Allodynie. Craner MJ et al.: Changes of sodium channel
expression in experimental painful diabetic neuropathy Annals of Neurology. Vol.
52; 786-792
Neurotransmitter:
Funktion:
Enzymsynthese durch
Acetylcholin
meist erregend
Cholinacetyltransferase
erster entschlüsselter Transmitter, sowohl im Gehirn mit
verschieden muskarinergen und niktinergen Synapsen bedeutend, als auch an
der Verbindung Muskel und Nerv
Bioaktive Amine
Dopamin
erregend und
hemmend
Tyrosinhydroxilase
bei M.Parkinoson, Sucht, Schizophrenie bedeutsam
Adrenalin
erregend
Tyrosinhydroxilase und Dopamine-b-hydroxilase
Sympathischer Transmitter
Noradrenalin
erregend
Tyrosinhydroxilase und Dopamine-b-hydroxilase
bei Depressionen, Schmerzen, Angst, ADS bedeutsam
Serotonin
erregend
Tryptophan hydroxilase
bei Depressionen, Schmerzen, Angst, ADS bedeutsam
Aminosäuren
Glutamat
erregend
20
mmol, im Gehirn 10 000x mehr vorhanden als z.B. Serotonin. da auch
Stoffwechselprodukt und Proteinbaustein.
Glycin
meist hemmend
Haupsächlich im Rückenmark und weniger in der Hirnrinde
relevant
Gamma-Aminobutersäure (GABA)
Hemmend
Glutamatdecarboxylase
wichtig bei Epilepsie
Aspartat
Der Begriff Synapse wurde 1897 von Sherrington für die Verbindungsstelle
zwischen 2 Nervenzellen eingeführt, an dieser werden Informationen zwischen den
Zellen ausgetauscht. Inzwischen ist der Begriff allgemeiner verwendet worden.
Ein Neuron oder eine Nervenzelle besteht aus einem Zellkörper (Perikaryon, oder
Soma) mit Zellkern dem (Nucleus) und einem langen Hauptfortsatz, dem Axon (oder
Neurit). Das Axon kann einige Millimeter und bis zu einem Meter lang werden. Vom
Zellkörper gehen viele kurze Fortsätze aus, die Dendriten genannt werden und an
denen andere Neuronen mit ihrem Axon "ankoppeln" können. Die
Dendriten vergrößern dabei die Oberfläche des
Neuron und bilden zusammen mit dem Soma (Zellkörper) den Ort des
Erregungsempfangs eines Neurons.
Sender von der Zelle ist die
axonale Nervenendigung. Damit ein Neuron eine
Information an ein anderes Neuron weiterleiten kann, besitzt jedes Axon an
seinem Ende zahlreiche Verästelungen, an denen sogenannte Endknöpfchen sitzen.
Diese liegen an der Oberfläche anderer Nerven oder Muskelzellen beinahe auf und
bilden so die sog. Synapse. Der Spalt oder Zwischenraum zwischen zwei
Nervenzellen ist etwa 20-30 nm breit und wird Synapsenspalt oder
synaptischer Spalt genannt. Dieser Spalt enthält transmitterabbauende Enzyme.
Bei vielen Transmittern erfolgt aber kein Abbau, sie werden wieder in das Axon
aufgenommen (recycelt) Synapsen sind die Verbindungsstelle zwischen 2
Nervenzellen, Nervenzellen und Muskelzellen oder Nervenzellen und
Sinnenszellen. Sie bilden die (elektronen-) mikroskopisch kleine Grundlage
menschlicher Lernvorgänge, sind die kleinen Schaltstellen unseres Bewusstseins
wie jeder Wahrnehmung, Interpretation, Kommunikation oder Bewegung. Bei den
besser erforschten chemischen Synapsen wird als Folge der elektrischen Erregung
eines Neurons an dessen Synapse eine chemische Substanz ("Transmitter"=
Überträger, im Nervensystem "Neurotransmitter" )
freigesetzt. Diese Transmitterausschüttung erfolgt in rasanter Geschwindigkeit
von 1/5000 Sek. Der erste Transmitter der genauer bekannt wurde war Acteylcholin,
zwischenzeitlich wurden etwa 100 Neurotransmitter identifiziert.. An seinen
Beispiel werden Transmitter noch immer in Biologiebüchern näher erklärt.
Neurotransmitter werden im Zellplasma unter Beteiligung des endoplasmatischen
Reticulums und des Golgi-Apparats synthetisiert und müssen oft weite Strecken
vom Zellkörper zur Synapse transportiert werden. Ein ankommendes
Aktionspotential (elektrischer Impuls) erregt die Membran im Bereich des Axon-
oder Dentritenendköpfchens und aktiviert dadurch Ca2+ - Kanäle, die einen
Einstrom von Ca2+ - Ionen aus der umgebenden Zellflüssigkeit ermöglichen. Die
erhöhte Ca2+-Konzentration löst die Wanderung der Vesikel an die präsynaptische
Membran und die Ausschüttung des Transmitters aus (Exocytose der Vesikel). Die
Vesikel verschmelzen dabei mit der präsynaptischen Membran, (fusionieren mit der
Zellmembran) nach außen frei. und öffnen sich dabei
um den Neurotransmitter in den Spalt frei zu geben. Diese Neurotransmitter
wiederum bewirken, dass es in dem über die Synapse verbundenen Neuron ebenfalls
zu einer elektrischen Erregung kommt. Sie dient damit der chemischen Übertragung
der fortgeleiteten elektrischen Aktivität von einer Nervenzelle auf die nächste
(von der präsynaptischen Nervenzelle (prae=vor) auf die postsynaptische Zelle
(post= hinter)). An einer Synapse kann die Erregung nur in eine Richtung
übertragen werden. Synapsen haben damit eine Art Ventilwirkung. Im
Endknopf der Synapse befinden sich Mikrotubuli, die im Zytoplasma synthetisierte
Neurotransmitter in den Endknopf transportieren und Vesikel, in denen die
Neurotransmitter gespeichert werden. (s.u.) Die Wirkung eines
Neurotransmitters (exzitatorisch = erregend oder inhibitorisch = hemmend) an der
postsynaptischen Zelle hängt nicht von den chemischen Eigenschaften des
Transmitters ab, sondern von den Eigenschaften des Rezeptors. Der wichtigste
Bestandteil der postsynaptischen Membran sind transmitterspezifische
Rezeptoren. Es gibt aber durchaus überwiegend erregende (z.B.
Glutamat u. Acetylcholin) oder hemmende (GABA, Glycin) Neurotransmitter.
Rezeptoren bilden mit dem Überträgerstoff einen funktionalen Komplex. Agonisten
sind Substanz, die stimulierend auf einen Rezeptor wirken , Antagonisten sind
Substanzen, die hemmend auf einen Rezeptor wirken. Rezeptoren besitzen eine
bestimmte Selektivität und Affinität. Substanzen, die zu einem bestimmten
Rezeptor eine hohe Affinität zeigen, werden als Liganden bezeichnet. Ist ein
bestimmter Stoff fähig mit einem Rezeptor zu reagieren und einen biologischen
Effekt auszulösen, so bezeichnet man diese Fähigkeit als intrinsische Aktivität
des Stoffes. An den Dendriten und den Zelleibern der meisten Nervenzellen findet
sich ein Gemisch aus inhibitorischen und excitatorischen Synapsen. Der jeweilige
Erregungszustand solcher Nervenzellen stellt demnach eine Integration der aus
unterschiedlichen Richtungen eingetroffenen Informationen dar. Unser Gehirn
besteht aus etwa 100 Milliarden Nervenzellen. An einer Synapse kann die Erregung
nur in eine Richtung übertragen werden. Jede Nervenzelle im Gehirn hat
durchschnittlich etwa 10 000 Synapsen mit anderen Nervenzellen. Insgesamt geht
man von einer Billiarde Synapsen (1.000.000.000.000.000 Synapsen) im Gehirn aus.
Die Zahl
der
Synapsen
nimmt bei
Menschen
in den
ersten 3-6
Lebensjahren
zu um dann
bis zum
jungen
Erwachsenenalter
wieder
abzunehmen.
Dies geht
allerdings
nicht mit
einer
Verminderung
der
Lernfähigkeit
einher.
Synapsen
verändern
sich bei
Lernvorgängen,
die
synaptischen
Netzwerke
der der
Nervenzellen
werden
effektiver
unnötiges
kann damit
auch
entfernt
werden.
Oft münden die Synapsen zahlreicher präsynaptischer Nervenzellen (selten bis zu
500 000 oft über 10 000) auf ein postsynaptisches Neuron. Jedes Neuron
kommuniziert nicht nur mit einem Nachbarn, sondern kann Tausende von Kontakten
mit anderen knüpfen. Sie kann so von einem Nachbarn gehemmt werden, während sie
von einem anderen das Signal zur Aktivität bekommt. In der präsynaptischen
Axonendigung befinden sich je nach Zelle wenige (5-10) bis einige Tausend
membranumhüllte synaptische Vesikel, die einen Durchmesser von ungefähr 40nm
haben und jeweils 1000 bis 5000 Transmittermoleküle
enthalten. Die monoaminen Neurotransmitter werden
überwiegend im Endknöpfchen hergestellt, die Peptide an den Ribosomen im Soma
des Neurons und wandern dann zum Endknöpfchen. Vorstufen mancher
Transmittermoleküle aber auch diese selbst werden im Zellkörper hergestellt,
sie werden dann über oft lange Strecken (Man bedenke z.B. die Länge des
Ischiasnerven vom Rückenmark zum Fuß), durch das Axoplasma, bis zum Ende der
Nervenfaser transportiert. Dieser Weg ist langsam (40 cm/Tag) spielt aber
nur für die "Vorratshaltung" und bleibende Veränderungen eine Rolle. Der
transport geht dabei in beide Richtungen, antegrad und retrograd. (siehe auch
unter Aktionspotential) Man
unterscheidet: neuromuskuläre Synapsen, darunter versteht man die
Kontaktstelle eines Motoneurons mit einer Muskelfaser, Überträgerstoff dort ist
Acetylcholin. Neuromuskuläre Synapsen sind die Schaltstellen zwischen Gehirn und
Muskel, die jede Art der Bewegung inklusive der Atmung kontrollieren. Je nach
den miteinander verbundenen Abschnitten der beteiligten Nervenzellen bzw.
Nervenzellfortsätze unterscheidet man bei den Synapsen zwischen Nervenzellen:
axo-dendritische Synapsen zwischen einem reizweiterleitenden Fortsatz einer
Nervenzelle (Axon) und einem reizempfangenden Fortsatz (Dendrit) einer anderen
Nervenzelle. axo-somatische Synapsen: zwischen dem Axon einer Nervenzelle
und dem Zelleib (Perikaryon = Soma) der nachgeschalteten Nervenzelle. axo-axonale
Synapsen: zwischen 2 Axonen, dabei bildet ein langes, vorgeschaltetes Axon
meist kurz nach dem Abgang des nachgeschalteten Axons vom Perikaryon eine
Synapse an diesem aus. somatosomatische Synapsen: zwischen den
Nervenzellkörpern zweier direkt nebeneinander liegender Nervenzellen. dendrodendritische
Synapsen: zwischen Dendriten zweier verschiedener Nervenzellen (selten).
en passant Synapsen: an einem geradlinig verlaufenden Axon wird
nach seitlich hin eine Synapse zu einer benachbarten Zelle oder einem anderen
Axon gebildet. reziproke Synapsen: synaptische Endkolben an
Axonkollateralen einer Nervenzelle enden am Perikaryon oder an Dendriten
derselben Nervenzelle. Die Wirkung eines Medikamentes hängt auch davon
ab, wie schnell die Veränderungen an der Synapse eintreten. Codein muss erst in
der Leber zu Morphium umgewandelt werden und kommt deshalb erst langsam als
Morphium zum Gehirn, es euphorisiert deshalb meist nicht. Das chemisch vom
Morphium nur gering abgewandelte Heroin (Diacetylmorphin) hingegen ist
fettlöslicher als Morphium und kann deshalb viel schneller als Morphium vom
Gehirn aufgenommen werden. Hierdurch kommt es zur Euphorisierung und schnellen
Suchtentwicklung.Rezeptoren
werden in ionotrope Rezeptoren und metabotropen Rezeptoren unterschieden. Die
ionotropen Rezeptoren können nachdem ein spezifischer Transmitter gebunden hat
direkt ein elektrisches Potential aufzubauen, da sie strukturell zugleich einem
Ionenkanal entsprechen. Ionenkanäle sind hochspezialisierte Öffnungen, durch die
bei Bedarf Ionen strömen können. Sie sind spezifisch eine ganz bestimmte
Ionenart (Natrium-, Kalzium- und Kaliumkanäle). Bei einer elektrischen Erregung
einer Nervenzelle kommt es zu einer Öffnung der unterschiedlichen Ionenkanäle in
einem genau festgelegten zeitlichen Ablauf, beginnend mit Natriumkanälen,
gefolgt von Kaliumkanälen. Die in der Ausgangssituation bestehenden
Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Ionenarten zwischen Zellinnerem und
Extrazellularraum führen dabei zu raschen Ionenverschiebungen entsprechend den
Konzentrationsgefällen. Natrium fließt nach innen, Kalium nach außen. Nach
Beginn des Natriumstroms potenziert sich dieser schnell. Die Natriumkanäle haben
dabei eine festgelegte Öffnungszeit von 1-2 ms. Danach schließen sie und bleiben
für eine Refraktärzeit geschlossen. Wenn durch die geöffneten Natriumkanäle
große Mengen Natrium nach außen geflossen ist, kommt es zu einer Depolarisierung,
da die Kaliumkanäle zunächst nicht geöffnet sind. Erst am Maximum des
Natriumflusses öffnen die Kaliumkanäle ohne Zeitlimit um das
Konzentrationsgefälle wieder auszugleichen,
durch Ausstrom von Kaliumionen kommt es zu einer vorübergehenden
Hyperpolarisierung der Membran. Im Ruhezustand ist also die
postsynaptische Nervenzelle (hinter der postsynaptischen Membran) negativ
geladen, dies auch, da es dort mehr negative Protein- Ionen (Anionen) gibt als
positive Kalium Ionen. -> Es liegt also eine Spannung von -30 bis -100 mV vor,
die als Ruhepotential bezeichnet wird. Die postsynaptische Membran entspricht
damit dem Di-elektrikum beim Kondensator. - Wird die Synapse erregt, werden vom
Endkopf Neurotransmitter über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen
Nervenzelle geschickt. Dadurch wird deren Membran kurzzeitig durchlässig
(permeabel) für die positiven Natrium Ionen, die dann schnell aus dem
synaptischen Spalt in die Nervenzelle einströmen. Das Membranpotential wird
durch den Stromfluss für kurze Zeit "aufgehoben" bzw. auf 0 V gebracht oder bis
30mV hyperpolarisiert (Aktionspotential).
Ionenkanalkrankheiten (Channelopathies)
sind in der Forschung der letzten Jahre teilweise entschlüsselt
worden. Störungen der Chloridkanäle sind für die Myotonia congenita Thomson und
die Myotonia congenita Becker verantwortlich. Störungen der Natriumkanäle für
die Paramyotonia congenita Eulenburg, , die Myotonia fluctuans, die Myotonia
permanens, die azetazolamidsensitiven Myotonien und die hyperkaliämische
periodischen Lähmungen. Störungen der Kalziumkanäle scheinen verantwortlich für
die hypokaliämische periodische Lähmung, die maligne Hyperthermie, und die
Central-Core-Myopathie sowie die bestimmte Formen der Nachtblindheit. Auch
beim Isaacs- Syndrom der erworbenen Neuromyotonie handelt es sich eine
Antikörper- vermittelte Kaliumjonenkanalerkrankung. Die "target Channelproteine
dieser Antigene sind so genannte "voltage-gated Kaliumkanäle (VGKCs), besonders
Dendrotoxinsensitiv schnelle Kaliumkanäle oder der ganglionischen nikotinischen
Acetylcholinrezeptoren (AChR). Die Unterdrückung des auswärtsgerichteten
Kaliumstroms führt hier zu einer Übererregbarkeit der peripheren Nerven.
Störungen an den Kaliumkanälen werden für die familiären benignen Konvulsionen
bei Neugeborenen, die episodische Ataxie Typ 1, die paroxysmale Choreoathetose,
und eine Form der hereditären Taubheit verantwortlich gemacht. An der Kenntnis
des pathophysiologischen Mechanismus kann auch die Behandlung ansetzen.
Medikamente, Konzentrationsänderungen der Ionen können die Schwelle der
Aktivierung der Ionenkanäle verändern oder diese inaktivieren, ein
Aktionspotential und eine Weiterleitung eines Nervenimpulses wird damit entweder
erleichtert oder verhindert. Muscle Nerve 26: 702-707, 2002. Die
Entwicklung einer diabetischen Neuropathie scheint durch eine Dysregulation der
Expression von Natriumkanälen bedingt zu sein, die vermutlich zur Entstehung der
neuropathischen Schmerzen beiträgt.Die veränderte Expression der
Natriumkanäle geht mit einer Übererregbarkeit der betroffenen Afferenzen einher.
Dadurch könnten ektope Entladungen getriggert werden, die wiederum für eine
Sensibilisierung zentraler Neurone ausreichen könnten. Eine Folge wäre die
taktile Allodynie. Craner MJ et al.: Changes of sodium channel
expression in experimental painful diabetic neuropathy Annals of Neurology. Vol.
52; 786-792
Neurotransmitter: |
Funktion: |
Enzymsynthese durch |
|
Acetylcholin |
meist erregend | Cholinacetyltransferase | erster entschlüsselter Transmitter, sowohl im Gehirn mit verschieden muskarinergen und niktinergen Synapsen bedeutend, als auch an der Verbindung Muskel und Nerv |
Bioaktive Amine |
|||
| Dopamin | erregend und hemmend | Tyrosinhydroxilase | bei M.Parkinoson, Sucht, Schizophrenie bedeutsam |
| Adrenalin | erregend | Tyrosinhydroxilase und Dopamine-b-hydroxilase | Sympathischer Transmitter |
| Noradrenalin | erregend | Tyrosinhydroxilase und Dopamine-b-hydroxilase | bei Depressionen, Schmerzen, Angst, ADS bedeutsam |
| Serotonin | erregend | Tryptophan hydroxilase | bei Depressionen, Schmerzen, Angst, ADS bedeutsam |
Aminosäuren |
|||
| Glutamat | erregend | 20 mmol, im Gehirn 10 000x mehr vorhanden als z.B. Serotonin. da auch Stoffwechselprodukt und Proteinbaustein. | |
| Glycin | meist hemmend | Haupsächlich im Rückenmark und weniger in der Hirnrinde relevant | |
| Gamma-Aminobutersäure (GABA) | Hemmend | Glutamatdecarboxylase | wichtig bei Epilepsie |
| Aspartat |
Damit können bestimmte Ionen in die Zielzelle eindringen und erhöhen oder
verringern ihr Potential. Die Ladung der durch die Ionenkanäle wandernden Ionen
bestimmt, ob es sich bei der Synapse um eine erregende oder hemmende Synapse
handelt. Positiv geladene Ionen erhöhen das Potential im Inneren der Zelle und
damit die Wahrscheinlichkeit, daß die Zelle feuert. In diesem Fall nennt man die
Synapse erregend oder excitatorisch. Bei einer hemmenden oder inhibitorischen
Synapse wird das Potential im Inneren der Zelle durch negativ geladene Ionen
erniedrigt und die Bereitschaft zu feuern wird herabgesetzt. Ob ein Transmitter
die postsynaptische Membran depolarisiert oder hyperpolarisiert hängt vom
Rezeptortyp ab. Je nach Ionenkanal, mit dem der Rezeptor gekoppelt ist, öffnet
der Transmitter - Natriumkanäle führt dies zur Depolarisierung bei - Kalium-
oder Chlorkanälen zur Hyperpolarisierung In der
postsynaptischen Membran einer zentralen Synapse sind die Ionenkanäle nicht
spannungsgesteuert - es gibt keinen Schellenwert, also auch kein AP an der
Membran von Dendriten und Zellkörper. Die Amplitude des PSPs hängt von der
Transmitterkonzentration ab - die wiederum von der AP-Frequenz der in das
Endknöpfchen einlaufenden Erregung und die von der Reizstärke als Ursache der
Erregung. Die Aktivierung von Synapsen führt zur Freisetzung kleiner Mengen des
an sich giftigen Gases NO. Dieses wiederum sorgt dafür, dass bei einem ähnlichen
Reiz in kurzer Folge diese und ähnliche Synapsen in der Umgebung schneller
reagieren und beschleunigen und verbessern damit die Reaktion auf einen
Umweltreiz.. NO, ist vermutlich an akuten und chronischen entzündlichen und
neurodegenerativen Prozessen nützlich wie schädlich beteiligt. Die deletären
Folgen eines Schlaganfalls oder einer mechanischen Traumatisierung z. B. werden
mit einer Störung der NO-Homöostase in Verbindung gebracht. Bei Knockout Mäusen
konnte dies nachgewiesen werden. Auch primär degenerative Krankheiten, wie die
Parkinsonsche und Alzheimersche Krankheit oder die amyotrophe Lateralsklerose,
selbst die Migräne und die Entstehung einer Sucht scheinen mit Störungen im NO-
Stoffwechsel zusammenzuhängen.. Die molekularen Mechanismen der NO-Wirkung sind
außerordentlich komplex. NO kann als Gas nicht in Vesikeln gespeichert werden.
Als gasförmiges Radikal vermag NO unter Bindung an Hämgruppen, an
Eisen-Schwefel-Cluster und Thiolgruppen mit einer großen Vielzahl von
Biomolekülen zu reagieren und diese in ihrer Konstitution, mithin in ihrer
Funktionsweise zu verändern. Außerdem ist NO vielfältig in den Metabolismus
reaktiver Sauerstoff- und weiterer Stickstoffspezies eingebunden. Aus NO und dem
Superoxidradikal entsteht hochreaktives Peroxynitrit, das in verschiedene,
ebenfalls sehr reaktionsfreudige Folgeprodukte umgesetzt werden kann und in
mancher Hinsicht sogar als der eigentliche Mediator von NO-Wirkungen verstanden
wird. NO ist der Neurotransmitter der Errektion. NO stimuliert die
Bildung von zyklischem GMP, was zur Dilatation der Corpora cavernosa des Penis
und zum Bluteinfluss führt. Sildenafil (Viagra) hemmt die Typ 5
Phosphodiesterase, die selektiv zyklisches GMP abbaut, dadurch steigt der
zyklische GMP Spiegel an und entsteht die Errektion. NO ist damit der
Neurotransmitter, der die Erektion des Penis auslöst und dessen Erektion
aufrechterhält. NWG 3/97 Als andere Gase scheinen auch CO und HO eine
Rolle als Neurotransmitter zu spielen. Eine entscheidende Rolle von NO im Gehirn
könnte in der Hemmung von Progenitorzellen liegen. Neurale
Progenitorzellen sind im gesamten Gehirn und Rückenmark weit verbreitet, dennoch
scheint es nur selten zu einer Neubildung von Nervenzellen zu kommen. Von
besonderem Interesse in der Forschung ist deshalb, wie die Neurogenese im
erwachsenen Gehirn gehemmt wird. Aus Tierversuchen ergibt sich, dass NO
möglicherweise ein wichtiger negativer Regulator der Zellproliferation im
erwachsenen Gehirn von Säugetieren ist. Wenn die NO- Produktion im
Ratenhirn durch eine Infusion von einem NO- Synthasehemmer in die Ventrikel
gehemmt wird, bilden sich ebenso vermehrt neue Nervenzellen, wie bei einer
Nullmutante der Neuronal NO-Synthase bei speziellen Knockoutmäusen. Aus diesen
Forschungen könnte sich ein Ansatz ergeben, wie das Potential des Gehirns zur
Sebsterneuerung über das Nachwachsen neuer Nervenzellen besser genutzt werden
kann. Packer et al. PNAS August 5, 2003, 100/16, 9566-9571
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1633579100
Zweite Transmitter (second messager)
Metabotrope Rezeptoren können nur indirekt ein Potential aufbauen nachdem ein
spezifischer Transmitter gebunden hat. Dies funktioniert über die
Zwischenschaltung einer "second messenger"-Kaskade, die z. B. G-Proteine,
Adenylatzyklase, cAMP und cAMP-abhängige Kinasen, die dann Kanalproteine
phosphorylieren, umfassen. Im ZNS wirken viele Transmitter wie Dopamin und
Noradrenalin indirekt, indem sie die Konzentration eines zweiten Transmitters
(second messenger) erhöhen oder senken, der dann seinerseits die elektrischen
oder biochemischen Wirkungen auslöst. Dieser zweite Transmitter ist das
cyclische Adenosinmonophosphat ( cyclo-AMP ). Der Neurotransmitter dockt dabei
an das Rezeptorprotein an, welches daraufhin ein G-Protein
auf der Innenseite der Membran aktiviert. Das G-Protein seinerseits aktiviert
ein Enzym, welches aus ATP den sekundären Botenstoff cAMP synthetisiert. Das
cAMP setzt sich in das allosterische Zentrum des Ionenkanals, der sich daraufhin
öffnet. cAMP ist bei jedem Lernvorgang und jeder Anpassung an unsere Umgebung
beteiligt. Eine wichtige Rolle spielt dabei DARPP-32 (Dopamine- and cyclic
AMP-regulated
phosphoprotein) Es konnte gezeigt werden, dass DARPP-32 eine wichtige
Rolle in der Kontrolle von Rezeptoren, Ionenkanälen und andere physiologischen
Faktoren spielt, einschließlich der Antwort des Gehirns auf Drogen wie Kokain,
Opiate, Koffein und Nikotin. DARPP-32 wird reziprok von Dopamin und
Glutamt reguliert. Dopamine aktiviert DARPP-32 über die D1 Rezeptoren und
inhibiert es über D2 Rezeptoren. Glutamat inaktiviert DARPP-32 über
seinen N-Methyl-D-Aspartate Rezeptor. Bei Patienten mit einer Schizophrenie
scheint eine Verminderung von DARPP-32- Proteinspiegeln in den dorsolateralen
präfrontalen Rindenregionen eine Rolle in der Krankheitsentstehung zu spielen.
Die Hirnregion ist für das abstrakte Denken und das Gefühlserleben wichtig. Nach
neueren Hypothesen spielt DARPP-32 auch bei Depressionen eine wichtige Rolle.
Koffein scheint übrigens ebenfalls über die Phosphorylisation von DARPP-32 zu
wirken. Das Protein ist in den Basalganglien besonders konzentriert vorhanden.
Dort kommt anscheinend die akitivierende Wirkung des Koffeins zustande.
(Gilberto Nature 2002; 418: 774-78). Das cAMP setzt sich in das
allosterische Zentrum des Ionenkanals, der sich daraufhin öffnet. Intrazelluläre
Botenstoffe wie cAMP bezeichnet man auch als "second messenger", im Gegensatz zu
den primären Botenstoffen wie Hormone und Neurotransmitter. Die Konzentration
von cAMP kann deshalb von Neurotransmittern z.B. von Dopamin, Serotonin,
Muscarin; Acetylcholin und Noradrenalin verändert werden kann, da deren
Rezeptoren in der postsynaptischen Membran an das Enzym Adenylat-Cyclase
gekoppelt ist. Dieses katalysiert die Umwandlung von Adenosintriphosphat ( ATP )
in cyclo-AMP . Die Adenylat-cyclase ist inaktiv, bis sich Noradrenalin an den
Rezeptor bindet. Da ein Molekül Adenylat-cyclase tausend Moleküle cyclo- AMP
katalysiert, wird das schwache Signale der Transmitter-Rezeptor-Reaktion
deutlich verstärkt. Veränderungen in den Ca++ Jonenspiegeln können zu
einer Aktivierung der cyclischen AMP Kaskade (second messenger) führen. Das
Protein Calmodulin, spielt dabei eine wesentliche rolle es ist ein Sensor für
den intracellulärr Ca2+ Spiegel und aktiviert die Adenylcyclase Rutabaga, die als
Antwort auf die Neurotransmitter ATP in cAMP umwandelt. K+ Kanäle führen
primär zu einer erhöhten neuronalen Aktivität und einer Zunahme der synaptischen
Strukturen und Verzweigungen. Die daraus resultierenden K+ Kanal
Veränderungen sollen die Motoneuronaktivität und die synaptische Übertragung (transmission)
ebenfalls durch erhöhte cAMP Aktivität als "second messenger" beschleunigen.
Cyclo-AMP aktiviert außerdem (neben auch anderen Enzymen) Enzyme, die die
Übertragung von Phosphatgruppen auf Membranproteine katalysieren, wodurch sich
die Durchlässigkeit der Membran für Ionen und damit die Erregbarkeit der Zelle
ändert. Nicht nur Neurotransmitter auch Hormone, Neuromodulatoren und
Wachstumsfaktoren wirken über cAMP. Neurotransmitter geben Signale auch über an
G-Proteine gekoppelte Rezeptoren weiter, die oben bereits erhöhten Konzentration
des "second messengers" cAMP führt auch zur erhöhten Aktivierung von
Proteinkinasen (PKA) und des Transkriptionsfaktors CREB (cAMPresponse-element-binding
protein). Transkriptionsfaktoren binden dann an wichtige regulatorische
Einheiten von Genen, und beeinflussen wiederum deren Expression in bestimmten
Hirnregionen. Second messenger regulieren also auch die Genexpression und
verändern damit dauerhaft die Nutzung der Erbsubstanzen der Zellen. Es ist
inzwischen bekannt, dass Transmitter, die über second messenger arbeiten die
Regulationsprotenine für die Transskription phosphorylieren (Bindung von
Phosphat (PO4) an den Tanscriptionsfaktor) und so die Genexpression
verändern. Bei der Regulation der Genexpression spielen auch Aktivierungen
der "Immediate-Early Genes (IEGs)"(z.B.: c-fos und c-jun) eine Rolle, die
Expression von c-jun steht am Anfang des Regenerationsprozesses und auch des
Zelltods (Apoptose). Welcher dieser Wege eingeleitet wird bestimmen Kinasen und
Phosphorylierungsprozesse. Die zweiten Transmitter induzieren nach dem
oben besprochenen nicht nur die Synthese der bereits in der Zelle vorhandenen
Proteine sondern auch neuer bisher dort nicht vorhandener Eiweiße, sie nehmen
Einfluss auf die RNA. Ein Vorgang der manchmal Tage beansprucht. Hieraus
können Veränderungen im Nervenwachstum und eine Veränderung der Synapsen
resultieren. Dieser Mechanismus spielt wahrscheinlich beim
Langzeitgedächtnis eine große Rolle. Etwa 10000 Gene verschlüsseln (kodieren)
verschiedene Eiweiße (Proteine). Die meisten Eiweiße die auf Grundlage des
genetischen Kodes gebildet werden sind noch nicht bekannt. Die Entschlüsselung
dieser Proteine und die Erforschung deren Bedeutung steht ebenfalls erst am
Anfang. Aus dieser Entschlüsselung werden sich sowohl neue therapeutische
Perspektiven durch Behandlung mit diesen Proteinen ergeben. Immerhin gelang es
kürzlich in einem Mäusehirn über 8000 verschiedene Eiweiße nachzuweisen,
gleichzeitig wurde nachgewiesen, dass sich die Eiweiße bei Mäusen verschiedener
Rassen erheblich unterscheiden. Es ist also noch für viele Jahre Stoff für
Forscher und Experimente vorhanden bis die "Hardware" des Gehirns auf dieser
Ebene verstanden wird. Therapeutische Anwendungen werden sich daraus
selbstverständlich ergeben. In der Nutzung der verschiedenen Eiweiße wird der
wesentliche Entwicklungsschritt in der Weiterentwicklung der Arten gesehen. Die
Forschung ist erst am Anfang die Bedeutung dieser Eiweiße zu erkennen. Eines der
bedeutendsten Neuropeptide, die als Transmitter eine Rolle spielen ist die
Substanz P, man ordnete dieses Peptid früher den
Tachykininen zu, weil sie schnell reagierend sind, heute nennt man die
Substanzgruppe Neurokinine (NKs), Substanz P bindet and den NK1- Rezeptoren und
spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Schmerzwahrnehmung aber auch
bei Depressionen und Angststörungen. Bei Angststörungen wurden erhöhte
Liquorkonzentrationen von Substanz P gefunden, die eine Korrelation zu
Angstsymptomen zeigten. Substanz P- Rezeptorantagonisten sind in der Behandlung
von Depressionen in der Erprobung, erste Studien scheinen auf eine Wirksamkeit
hinzuweisen. Der Wirkmechanismus soll eine Beeinflussung serotonerger und
noradrenerger Systeme, bei der hippokampalen Neurogenese und auf der
Stresshormonachse liegen. (Siehe Lieb, K., et al., Nervenheilkunde
10/02 Seite 493 ff).
Neben cAMP sind auch andere second Messengers bekannt:
| Second Messenger | Beispiele von Transmittern und Hormonen, die dieses System nutzen |
|---|---|
| Zyklisches AMP (cAMP) | Dopamin, Noradrenalin, GABA, Serotonin, Acethylcholin, Glucagon, LH, FSH, TSH; Calcitonin, Parathormon, ADH, |
| Proteinkinase Aktivität | Insulin, Prolactin, Oxytocin, Erythropoietin, verschiedene Wachsttumsfaktornen |
| Calcium und/oder Phosphoinositide besonders Inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3) | Noradrenalin, Angiotensin II, ADH, GRH, TRH, |
| Zyklisches GMP (cGMP) | Atriales naturetisches Hormon, NO2 |
Die Neurotransmitter werden aus den Synapsen wieder recycelt. Diese Wiederaufnahme (reuptake) in die Nervenzelle die den Transmitter ausgeschüttet hat, ist besonders über die Serotonin Wiederaufnahmehemmer allgemein bekannt geworden. Dieser Wirkmechanismus gilt allerdings auch für andere Neurotransmitter und auch andere Antidepressiva. Die Wiederaufnahme der Neurotransmitter spielt auch biologisch bei Persönlichkeitsstörungen und anderen Erkrankungen eine Rolle. Beispiel: Der Dopamintransporter (DAT) vermittelt die synaptische Wiederaufnahme von Dopamin in das dopaminerge Neuron über einen Na+- und CI--gekoppelten Mechanismus. Der DAT wird im ZNS differenziell nur in dopaminergen Neuronen exprimiert, mit einer hohen Expressionsrate im ventralen Teil der Substantia nigra pars compacta, weniger in der ventralen Tegmentumregion und dem Hypothalamus. Diese Verteilung korreliert streng mit dem Ausmaß der dopaminergen Neurodegeneration beim Morbus Parkinson. Obwohl der DAT sehr selektiv für seinen Transmitter ist, transportiert er auch strukturelle Analoga des Dopamins, die mit vitalen intrazellulären Strukturen interagieren können. Auch an anderen Stellen der Synapse können Veränderungen der Bestandteile zu Persönlichkeitsveränderungen führen. Störungen im Bereich der Proteinkinase Ce (PKCe) scheinen Angst zu reduzieren, zumindest ist dies bei bestimmten Labormäusen. Mäuse ohne PKCe haben eine erhöhte GABAA Rezeptor Sensitivität für endogene positive neurosteroidale Modulatoren die zu einem verminderten Angstverhalten und zu einer verminderten Stresshormonantwort des Körpers beitragen. Die Erforschung der Neuromodulation der Angstreaktion kann eventuell neue Therapieoptionen aufzeigen.
Möglicherweise spielen die Stützzellen im ZNS eine größere Rolle als bisher angenommen. Gliazellen werden schon lange nicht mehr als nur passive Elemente der Nervensysteme angesehen. Daß sie aber an synaptischen Prozessen direkt beteiligt sind oder gar selbst synaptisch aktiv werden, eröffnet eine ganz neue Dimension für die Funktion von Gliazellen und für die zelluläre Informationsverarbeitung im Gehirn. Neuere Arbeiten haben erste Hinweise für eine synaptische Rolle der Glia geliefert, die Bedeutung ist noch unklar. NWG 4/00
Eine Sonderform sind die elektrischen Synapsen. Bei
einer elektrischen Synapse sind zwei Neuronen direkt durch Kanäle verbunden,
über die sich die elektrische Erregung von einem auf das andere Neuron
fortpflanzen kann. Das anatomische Korrelat zu elektrischen Synapsen sind die
sogenannten Gap-Junctions. Prä- und postsynaptische Membranen sind dicht
aneinander gelagert. Es gibt keinen synaptischen Spalt. In beiden Membranen
lassen sich elektronenmikroskopisch dicht gepackte Partikel nachweisen (Connexons),
die aus je 6 Connexin-Untereinheiten bestehen. Gap junctions sind Ansammlungen
interzellularer Kanäle die von Connexinen gebildet werden, eine multigene
Familie mit 20 verschiedenen Varianten bei Menschen. Gap junctions zwischen
Neuronen bilden das anatomische Substrat der elektrischen Synapsen. Pannexine
haben Gemeinsamkeiten mit den Gap junction bildenden Proteinen. Nach einer neuen
Untersuchung werden die Gene Pannexin 1 (Px1) und Px2 im Gehirn sehr stark und
weit verbreitet exprimiert. ,In vielen neuronalen Zellverbänden, einschließlich
Hippocampus, Bulbus olfactorius, Rinde und Kleinhirn gibt eis eine Coexpression
beider Pannexine, in anderen Hirngebieten, besonders in der weißen Substanz,
fanden sich nur Px1-positive Zellen. Obwohl elektrische Synapsen im Gegensatz zu
chemischen Synapsen im Gehirn weniger verbreitet sind, haben Studien gezeigt,
dass insbesondere Interneurone im Hippocampus und Neocortex mittels elektrischer
Synapsen kommunizieren. Die jetzt nachgewiesene weitere Verbreitung könnte auf
eine größere Bedeutung dieser Synapsen hinweisen. Roberto Bruzzone, Sheriar
G. Hormuzdi, Michael T. Barbe, Anne Herb, and Hannah Monyer Pannexins, a
family of gap junction proteins expressed in brain PNAS 2003 100: 13644-13649;
published online before print November 3 2003, 10.1073/pnas.2233464100
[Abstract]
[Full Text]
[PDF] [Supporting
Figures]Vorteil der elektrischen Synapsen
ist die hohe Geschwindigkeit. Diese direkte, elektrische oder ephaptische
Inhibition kommt somit ohne einen zusätzlichen Neurotransmitter aus. Elektrische
Synapsen sind deshalb besonders geeignet, die elektrische Aktivität in einer
ganzen Gruppe von Nervenzellen zu synchronisieren bzw. schnell über mehrere
Zellverbindungen zu übertragen. Elektrische Synapsen findet man z.B. im
Herzmuskel zwischen den Muskelzellen. Daneben gibt es gemischte chemische und
elektrische Synapsen.
Warum wir nicht Sklaven unserer
Gene sind,
Bedeutung der Synapsen für das Funktionieren den Gehirns,
Lernen wie auch Krankheiten- Mit Hilfe einer Naktschnecke wurde das Rätsel des
menschlichen Gedächtnisses und Lernens teilweise gelöst.
Die grundlegenden Eigenschaften der Synapsen im Gehirn sind sehr unterschiedlich. Teilweise hängt dies von der Art des Neurotransmitters ab der freigesetzt wird, teilweise ist dies aber auch abhängig von den Rezeptorsubtypen die sich prä- und postsynaptisch finden. Zusätzlich hängt die präsynaptische Freisetzung der Transmitter von bestimmten Proteingruppen ab. Ein wesentlicher Bestandteil synaptischer Plastizität ist die unterschiedliche Reaktion auf wiederholte Aktivierung. Die meisten exzitatorischen (erregenden) Synapsen zeigen eine so genannte paired-pulse facilitation (PPF), dies bedeutet, dass ein zweiter Impuls der in einem engen Zeitfenster stattfindet (40 ms) etwas verstärkt wird. Inhibitorische (hemmende) Syynapsen zeigen dagegen eine paired-pulse depression, hier wird der 2 Impuls im Zeitfenster blockiert. Oft wiederholte Impulse können zu einem Aussprossen von Synapsen führen und neue Dendriten wachsen lassen. Diese Effekte sind in verschiedenen Hirnregionen und verschiedenen Arten von Zellen unterschiedlich ausgeprägt. Ein wichtiger Mechanismus der Signalübermittlung an der Synapse ist die Proteinphosphorylisation. An den synaptischen Vesikeln (Bläschen) finden sich im wesentlichen 3 Phosphoproteine die Synapsin I, Synapsin II, und Synaptophysin genannt werden. Dephosphoryliertes Synapsin I hält die Neurotransmittervesikel in einem Reservepool, wenn Synapsin I phosphoryliert wird, verschwindet diese Speicherfunktion und die synaptischen Vesikel werden bereit für die Ausschüttung der Neurotransmitter. Synapsine sind auch an der Bildung neuer Synapsen beteiligt. Das Neostriatum spielt eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Parkinsonkrankheit und der Schizophrenie. Dort findet sich in besonderem Maße Das Phosphoprotein DARPP-32. DARPP-32 spielt eine große Rolle bei der Integration vieler dort eintreffender Neurotransmittersignale. Bestimmte Neurotransmittersignale führen zu einer Phosphorylisierung und andere bei der Dephosphorylisierung von DARPP-32. Die phosphorylisierte Form, aber nicht die dephosphorylisierte Form, von DARPP-32 hemmt eine Proteinphosphatase, die wiederum verschiedene Ionenkanäle und -pumpen kontrolliert. Die Wirkung vieler Neurotransmitter wird über diese komplexe Signalkaskade gesteuert. Bei der Alzheimerkrankheit spielen ebenfalls Proteinkinasen und -Phosphorylisierungen eine wesentliche Rolle. Die Bildung extrazellulärer Amyloidablagerungen wird durch Aktivatoren der Proteinkinase C und Hemmern der Proteinphosphatases 1 und 2a reduziert. Möglicherweise ergeben sich hier zukünftige Ansatzpunkte für eine Behandlung. Paul Greengard 2003 Es sind verschiedene solcher Botenstoffe (Neurotransmitter) bekannt, z.B.: Dopamin, Noradrenalin, GABA, Serotonin, Acethylcholin, Glycin, Glutamat, Endorphin,...Neben den "klassischen” Neurotransmitter spielen aber auch noch Neuropeptide( z.B.: Enkephalin, Endorphin, Substanz P, Vasopressin, Oxytocin, Vasoaktives Intestinales Polypeptid,.. ) und Hormone an der Synapse eine Rolle. Dopamine und einige andere Transmitter können ein Regulatorprotein, DARPP-32, beeinflussen, dieses verändert indirekt die Funktion einer großen Zahl anderer Proteine ("Schlüssel proteine") . Das DARPP-32 Protein ist wie ein Leiter der eine Serie anderer Moleküle kontrolliert. Form und Funktion der Proteine verändern sich durch Hinzufügen oder Wegnahme von Phosphatgruppen (Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung). Wenn DARPP-32 aktiviert wird ändern sich zahlreiche Ionenkanäle an den Synapsen in ihrer Funktion, dies gilt besonders für die schnellen Synapsen. Jede Nervenzelle benutzt zum Überbringen von Nachrichten nur einen bestimmten Botenstoff. Für jeden dieser Botenstoffe gibt es an der Zielzelle spezielle Rezeptoren. Für einige Überträgerstoffe gibt es mehrere unterschiedliche Rezeptoren. Rezeptoren sind in die Grundsubstanz eingebettete Proteine, die auf beiden Seiten der Membran herausragen. die Oberfläche des Rezeptors ist auf die Gestalt des Transmittermoleküls zugeschnitten; sie passen wie Schloß und Schlüssel zueinander. Die Nervenzellen werden dabei wie oben vermerkt in der Regel von mehreren anderen Zellen gleichzeitig angesprochen. Je mehr Zellen eine bestimmte Botschaft senden, desto schneller wird die angesprochene darauf reagieren. Um eine Überreaktion zu verhindern, können sie sich über eine zwischengeschaltete Zelle selbst "abschalten". Sie bilden den Angriffspunkt für verschiedene Medikamente aber auch für Gifte. Störbar oder verbesserbar ist die Übertragung bereits bei der Synthese des Transmitters, der Speicherung und der Freisetzung des Transmitters, der Reaktion des Transmitters mit "seinem" Rezeptor und dem Abbruch der Wirkung. Medikamente wie Gifte haben dabei verschiedene Möglichkeiten der Beeinflussung: die Vesikelentleerung kann gehemmt werden oder eine vollständige Entleerung ausgelöst werden. Hemmung der Wiederaufnahme der Spaltprodukte ins Endknöpfchen ( Wiederaufnahme oder reuptake Hemmer), Hemmung der Resynthese oder Speicherung, Hemmung des Transmitterabbaus, Blockierung der Rezeptoren durch "falsche" Transmitter, Agonisten können den Effekt des Transmitters imitieren, Antagonisten blockieren die Bindung und öffnen die Ionenkanäle nicht. Selbstverständlich haben die Neurotransmitter nicht nur erregende Funktion, sondern genau so wichtig auch hemmende.Hemmende und erregende Synapsen bewirken eine Verrechnung durch räumliche und zeitliche Summation. Nur wenn das Ergebnis der Verrechnung aller Synapsen eine überschwellige Depolarisierung am Axonhügel des Zellkörpers bewirkt, leitet das Axon eine Erregung weiter. Eine Störung der Balance zwischen Erregung und Inhibition ist die Ursache vieler neurologischer Erkrankungen von M. Parkinson bis Epilepsie. Die medikamentöse Behandlung beruht hier weitgehend auf einem Konzept, das auf Interaktionen von chemischen Synapsen aufbaut.
Erinnerung, Merkfähigkeit und Gedächtnis
sind fundamentale geistige Vorgänge, ohne Gedächtnis wären wir nur zu
einfachen Reflexen und schematischem einfachstem Verhalten in der Lage. Lernen
setzt Gedächtnis voraus. Ein Nachlassen des Gedächtnisses ist eines der
wichtigsten Symptome einer Demenz. Störungen des Gedächtnisses führen deshalb zu
elementaren Einschränkungen und sind deshalb auch von großem Interesse.
Merkfähigkeit und Gedächtnis sind synonym für Veränderungen des Verhaltens durch
Erfahrung, Lernen ist wesentlich ein Prozess bei dem Erinnerungen erworben
werden. Nach diesen Definitionen gibt es verschiedene Arten des Gedächtnisses.
Einige Teile des Gedächtnisses speichern Ereignisse und Fakten und sind direkt
dem Bewusstsein zugänglich. Diesen Teil nennt man das deklarative Gedächtnis.
Einen anderen Teil des Gedächtnisses nennt man das ‘‘prozedurale Gedächtnis,''
dieser Teil ist nicht direkt dem Bewusstsein zugänglich. Dieser Teil ist dafür
zuständig erworbene Fertigkeiten zu nutzen. Wir verbessern unsere Fertigkeiten
durch Übung. Durch Training verbessern sich unsere Fähigkeiten Auto zu fahren
oder zu Schwimmen.
Auch soziale
Handlungsabläufe
werden
prozedural
automatisiert.
Sie sind damit
durch Lernen
erworben, aber
nicht mehr
unbedingt in
der Erinnerung
an die
angenehmen oder
traumatischen
Erfahrungen,
bei denen sie
erworben
wurden,
geknüpft,
sondern sind
Teil der
Persönlichkeit
geworden. Das deklarative Gedächtnis. und das prozedurale Gedächtnis
sind unabhängig von einander. Es gibt Menschen bei denen nur das deklarative
Gedächtnis oder nur das prozedurale Gedächtnis beeinträchtigt ist. Aus letzterer
Tatsache folgern Neurowissenschaftler, dass es für beide Arten des Gedächtnisses
unterschiedliche biologische Grundlagen geben muss und dass beide Arten in
unterschiedlichen Hirngebieten lokalisiert sein müssen. Das Großhirn und der
Hippocampus sind für das deklarative Gedächtnis verantwortlich, das Kleinhirn
für das prozedurale Gedächtnis. Man geht davon aus, dass die
Informationsspeicher des Gehirns überwiegend an den Synapse sitzen, dort wo
Nervenzellen kommunizieren. Veränderungen an den Synapsen (synaptische
Plastizität) werden als biologische Grundlage des Gedächtnisses angesehen. Der
zugrunde liegende Mechanismus ist bisher nur zum Teil bekannt. Früher glaubte man, dass sich Lerninhalte in
Eiweißen verschlüsseln, inzwischen weiß man, dass hierfür die Ausbildung und der
Abbau von erregenden und hemmenden Synapsen genutzt wird. Wesentliche
Erkenntnisse stammen dabei aus der Forschung an der Meeresschnecke Aplysia. Der
Nobelpreisträger Kendal löste bei der Schnecke immer wieder einen Schutzreflex
aus, bis das Tier sich an den Reiz gewöhnt hatte und sein Verhalten änderte.
Dieses einfache Lernverhalten des Tieres führte zu Veränderungen an den Synapsen.
Wurde das Tier nur oberflächlich gereizt, war lediglich das Kurzzeitgedächtnis
betroffen, bei stärkeren Provokationen bildete sich über Wochen eine Art
Langzeitgedächtnis. Kandel geht davon aus, dass diese Prozesse auch bei
höheren Tieren und im Menschen ablaufen. Zumindest bei Mäusen gelang der
Nachweis. Je mehr Synapsen benutzt werden um so schneller leiten sie die
Signale weiter. Bei Sensibilisierung auf bestimmte Reize, wird der Signalstoff
cAMP (cyklisches Adenosin-Mono-Phosphat) vermehrt gebildet. Er verhindert die
Öffnung von Ionenkanälen, die den Ruhezustand wieder herstellen. Dadurch kann
die Nervenzelle bei Erregung mehr Transmitter ausschütten und wird für bestimmte
Reize empfänglicher. Nun kann eine Reaktion leichter ausgelöst werden- ein
Lernvorgang war erfolgreich. Synapsen die nicht benutzt werden sterben wieder
ab, dadurch werden die Kommunikationswege schneller und effektiver. Neue
Dendriten, Axone und daran Synapsen bilden sich. Das Wachsen neuer Neuriten aus
denen später Axone oder Dendriten werden beginnt mit der Aktivierung von
Membranrezeptoren durch extrazelluläre Schlüsselreize. Dieses Rezeptoren
aktivieren eine intrazelluläre Kaskade, die Veränderungen im Aktinzytoskelet
hervorruft, die die dortige Symmetrie verändern. Dann werden durch Regulation
der Gentranskription, der Mikrotubuli und der Membrandynamik ausgelöst, die den
neuen Neuriten stabilisieren. Hierdurch entsteht die Plastizität des
Gehirns und die Möglichkeit zu lernen. Synaptische Plastizität ist damit die
zellbiologische Grundlage von Lernen und Gedächtnis. Lernen wird so zu einer Substanzveränderung. Lernprozesse verstärken oder verdünnen also die
synaptischen Kontakte zwischen den Zellen und lassen auf diese Weise bestimmte
Netzwerke im Gehirn entstehen. Für die Entstehung einer Form von
Kurzzeitgedächtnis spielt die Phosphorylierung in der Synapse eine wichtige
Rolle. Für die Entstehung eines Langzeitgedächtnisses ist außerdem die
Neubildung von Proteinen erforderlich, die u.a. dazu führen, daß sich Form und
Funktion der Synapse ändern. Lernen, Gedächtnis, die Sprache und die Entwicklung
der Persönlichkeit, haben eine ständige Neu-Verknüpfung synaptischer
Verbindungen zur Grundlage. Die Funktion des Nervensystem wird durch eine
komplexe sich ständig verändernde Architektur neuronaler Netzwerke bestimmt.
Diese Komplexität entsteht durch die enorme dreidimensionale Verzweigtheit der
einzelnen Neurone in der Entwicklung des Gehirns. Entscheidend ist dabei dass
die Neurone zur rechten Zeit in die richtige Richtung wachsen und sich
dort mit den richtigen zugehörigen Neuronen über Synapsen verbinden können. Es
gibt entsprechend je nach Hirnregion ganz unterschiedliche Neurone mit ganz
unterschiedlichen Verzweigungen (Dendriten und Axonen). Neure Studien
zeigen, dass exogen zugeführte Neurotrophine einen Antidepressiva- ähnlichen
Effekt haben., Die Neurotrophinausschüttung ist umgekehrt unter der Gabe von
Antidepressiva erhöht. Neurotrophine könnten so über Antidepressiva die Bildung
und Stabilisierung von synaptischen Verbindungen bewirken. Über diesen
Mechanismus könnten Neurotrophine für den depressionslösenden und
stimmungstabilisierenden Effekt der Medikamente verantwortlich sein.
T. Saarelainen, P. Hendolin, G. Lucas, E. Koponen,
M. Sairanen, E. MacDonald, K. Agerman, A. Haapasalo, H. Nawa, R. Aloyz, P.
Ernfors, and E. Castren, Activation of the TrkB
Neurotrophin Receptor Is Induced by Antidepressant Drugs and Is Required for
Antidepressant-Induced Behavioral Effects, J. Neurosci., January 1, 2003;
23(1): 349 - 357.
[Abstract]
[Full Text]
[PDF]
Synaptische
Vesikelproteine:
Nervenzellen
haben
verschiedene
Arten von
Speicherorganellen
für
Neurotransmitter,
(kleine
synaptische
Vesikel
und große
Vesikel
mit
elektronendichtem
Kern).
Synaptische
Vesikelproteine
spielen
vermutlich
eine
wesentliche
Rolle bei
der
Steuerung
der
neuronalen
Plastizität
und damit
der
Entstehung
psychiatrischer
Erkrankungen,
sie
beeinflussen
die
Regulation
des
Neurotransmitterumsatzes.
Der
Nervenarzt,
2004, 628
- 632.
Synapsin
Synaptisches
Vesikelprotein,
Phosphoprotein
(und
synaptisches
Vesikelprotein)
reguliert
die
Beziehungen
zwischen
synaptischen
Vesikeln
und dem
Zytoskelett
und damit
die die
gerichtete
Bewegung
des
Vesikels
innerhalb
der Zelle.
Spielt
möglicherweise
beim
Axonwachstum
eine
Rolle. Die
Gen-Deletion
des
synaptischen
Vesikelproteins
Synapsin-1
hemmt bei
Mäusen
ebenfalls
das
Axonwachstum.
Synaptobrevin
(VAMP)
ist
ein
Synaptisches
Vesikelprotein,
wie
Synaptotagmin
ein
vesikelassoziiertes
Membranprotein
wie dieses
am Docking
(Anheften
des
Vesikels
an die
präsynaptische
Membran)
beteiligt.
Grundvoraussetzung
für die
synaptische
Transmission
ist der
SNARE-Komplex,
der durch
Bindung
von
Synaptobrevin
an die
Plasmamembranproteine
SNAP-25
und
Syntaxin
1a
entsteht.
Bindet
sich das
Synaptobrevin
an das
Vesikelprotein
Synaptophysin,
entsteht
der
Synaptobrevin/Synapto-physin-Komplex.
Der
Synaptobrevin/Synaptophysin-Komplex
kann sich
veränderten
synaptischen
Aktivitäten
anpassen.
Damit
Synaptobrevin
mit den
vesikel-assozierten
Syntaxin
1a und
SNAP-25
keine
unerwünschte
cis-SNARE-Komplexbildung
eingeht,
wird
"bindendes"
Synaptophysin
benötigt.
Vor allem
bei
erhöhter
neuronaler
Aktivität
stellt der
Synaptobrevin/Synaptophysin-Komplex
eine Art
Reserve
für
Synaptobrevin
dar.
Synaptotagmin
Synaptisches
Vesikelprotein,
membranverankertes
Protein, (Synaptische
Vesikelprotein)
13
verschiedene
Synaptotagmine
die in 6
Klassen
eingeteilt
werden ,
sind
bekannt,
sie
regulieren
das
Anhaften
der
Vesikel an
die
präsynaptische
Membran es
ist ein
Vermittler
der
Membranfusion.
Vesikuläres
Synaptotagmin,
ein
Kalziumsensor
der
Transmitterfreisetzung,
hat keinen
Einfluß
auf das
Axonwachstum.
Synaptophysin
membranintegriertes
Glykoprotein
an
präsynaptischen
Vesikeln
von
Neuronen,
6-8% aller
Synaptische
Vesikelproteine.
Synaptophysin
nimmt
während
gesteigerter
synaptischer
Aktivität
eine
modulierende
Rolle ein,
indem es
die
Verfügbarkeit
von
Synaptobrevin
während
der
Exozytose
reguliert.
Synaptophysin
kann als
Modulator
verstanden
werden,
der die
Effizienz
von
Synapsen
während
der
Entwicklung,
aber auch
bei
erhöhter
Anforderung
wie
physiologischen
oder
pathologischen
Bedingungen
beeinflußt.
Auf diese
Weise
stellt
Synaptophysin
einen
Indikator
auf der
Ebene
synaptischer
Vesikel
für
synaptische
Plastizität
dar.
Britta
Hinz,
Untersuchungen
zur
physiologischen
Relevanz
des
Synaptobrevin/Synaptophysin-Komplexes,
2002
www.dissertation.de
Veränderungen der neuronalen Organisation im Temporallappen scheinen bei der Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen. Viele Studien zeigen dort eine Verminderung der synaptischen Protein messenger RNS und entsprechend auch der von dieser produzierten Proteine. Die Dichte der Synapsen in diesem Bereich scheint dabei reduziert, vermutlich bestehen dort auch andere Veränderungen der synaptischen Verschaltungen der Neurone. Bei der Entstehung einer Schizophrenie sind vermutlich mehrere verschiedene Gene beteiligt. Eine neuere Studie zeigt an den Nervenzellen im Temproallappen der Gehirnen verstorbener Patienten mit einer Schizophrenie einen erheblichen Unterschied in der relativen Genexpression von mehr als 18 000 Genen im Vergleich zu den Gehirnen von Kontrollpersonen. Besonders interessant sind dabei die Veränderungen an den verschiedenen mit dem G-Protein gekoppelten Rezeptorsignaltransskripten mit Einfluss auf die Neurotransmitterausschüttung und Aktivierung von second messengers. Vielleicht ermöglichen diese Veränderungen der Genexpression und die daraus resultierenden Veränderungen der Eiweiße irgendwann eine Labordiagnose der Erkrankung oder gar der Menschen bei denen ein besonders hohes Risiko besteht zu erkranken. S.E. Hemby et al Arch. Gen Psychiatry; 59;2002;631 ff
.
| neuroanatomische und neurochemische Korrelate einzelner Symptome | ||
| Symptom | Lokalisation | Neurotransmitter |
| Aufmerksamkeitsstörung | Hirnstamm (Formatio reticularis), Präfrontale Rinde, rechte parietale Rinde | DA, NA, ACh, GABA, Glutamat |
| Gedächtnisstörung | Subkortikale Regionen des Temporallappens (Hippocampus)
und des Zwischenhirns (vorderer Thalamus, Corpora mamillaria) |
ACh, NA, 5-HT, DA, NMDA |
| Desorientiertheit | Rechte präfrontale Rinde | DA, NA, ACh, |
| Störung der Exekutivfunktionen | Präfrontaler Rinde | DA, NA, Ach, GABA |
| Schlafstörungen | Hirnstamm (Formatio reticularis) Subkortikale Regionen (Ncl. suprachiasmaticus hypothalami) | NA, ACh, 5-HT |
| Wahnsymptome | Rechte parietale Rinde, linke temporale und mesiofrontale Rinde | DA, 5-HT, Glutamat, ACh |
| Halluzinationen, Illusionen | Temporale, parietale, okzipitale Rinde, Pedunculi cerebri mesencephali | DA, NA, 5-HT,ACh |
| Euphorie, Erfolgsempfinden, Hirnbelohnungsystem | ventrale tegmentale Area, N. accumbens, frontaler Cortex, Amygdala und das mesolimbische dopaminerge System | O, DA, 5-HT |
| Zwänge | rechten Nukleus caudatus, rechte ventrolaterale präfrontale Hirnrinde, beidseitige orbitofrontale Hirnrinde und im Thalamus. | 5-HT, DA, |
| sexuelles Verhalten | mediale präoptische Area (MPOA), die medialen Amygdala (AME), der mediale Hypothalamus (VMH), und die ventrale tegmentale Area (VTA). | NO, DA, 5-HT, NA, O, |
| O= Opiate, Endorphine DA = Dopamin, NA = Noradrenalin, ACh = Acetylcholin, 5-HT = Serotonin, GABA = Gamma-Amino-Buttersäure, NMDA = N-Methyl-DAspartat, NO = Stickstoff. modifiziert nach E. HILGER ET AL.Pathophysiologische Korrelate deliranter Syndrome J Neurol Neurochir Psychiatr 2002; 3 (3): 32-40 und H. Snyder, MD, Forty Years of Neurotransmitters, A Personal Account, Arch Gen Psychiatry. 2002;59:983-994ABSTRACT FULL TEXT PDF | ||
Für die Funktion des Gehirns scheinen weniger die Anzahl der Nervenzellen,
als die Zahl deren Verknüpfungen wesentlich. Die Verminderung der Anzahl der
Nervenzellen scheint manchmal sogar Bedingung für deren gute Funktion. Dabei ist
das Wechselspiel zwischen Erregung in einer Hirnregion und gleichzeitiger
Hemmung in einer anderen Region entscheidend. Für eine gute reibungslose
Funktion des Gehirns ist Bedingung, dass bei es bei jeder Aktivierung eine
Hemmung an anderer Stelle gibt. Die Verknüpfungen der Nervenzellen (Synapsen)
ist entscheidend für die Speicherung komplexer Informationen und Gefühle. Wenn
Synapsen besonders häufig benutzt werden, wird deren Funktion über verschiedene
Mechanismen weiter gebahnt. Nervenzellen verstärken ihre Verbindungen
bevorzugt dann, wenn die neuronale Aktivität zwischen ihnen korreliert ist, also
gleichzeitig stattfindet. Training und Lernen führen bereits nach kurzer Zeit zu
einer cortikalen Reorganisation, die man auch als Nutzungs- oder
Erfahrungsabhängige Plastizität bezeichnet. Eine MEG- Untersuchung zeigte, dass
alleine passive Stimulierung des Zeigfingers an 2 verschiedenen Punkten das für
den Zeigfinger zuständige rezeptive Feld innerhalb von Stunden vergrößert und
dort neue Verbindungen hergestellt werden, bei gleichzeitiger Verbessserung der
2-Punktdiskrimination. Dies auch als rein passiver Vorgang ohne bewusstes
Lernen.
B. Godde et al. 2003
Es gibt spezielle Rezeptoren für diese Gleichzeitigkeit,
spezielle Glutamatrezeptoren in der postsynaptischen Membran, die NMDA (N-methyl-D-aspartat)-
Rezeptoren, spielen dabei eine besondere Rolle. Nicht benutzte Synapsen
dagegen werden von den Gliazellen abgebaut. Erfahrungen und Lernen ebenso
wie traumatische Ereignisse führen so zu Substanzveränderungen im Gehirn, die
mit neuen bildgebenden Verfahren sichtbar gemacht werden können. Lernen und
Gedächtnis schaffen also neue und veränderte Synapsen, man könnte auch sagen,
unser Gedächtnis sitzt in der ständigen Kommunikation der Nervenzellen über
Synapsen. Wenn Menschen miteinander sprechen, kommuniziert das eine Gehirn mit
dem anderen, erzeugt dort anatomische Veränderungen und umgekehrt."(Kendal). Es
verwundert deshalb nicht, dass funktionelle Kernspinaufnahmen bei Wirkung einer
Psychotherapie ähnliche Veränderungen im Gehirn und damit auch an den Synapsen
zeigen, wie dies bei Behandlung mit Psychopharmaka der Fall ist.
Lernvorgänge und Gedächtnisleistungen spielen sich auf der zellulären Ebene ab.
Ein Modell für einen zellulären Lernmechanismus ist die
Langzeitpotenzierung (LTP) im
Gegensatz zur Kurzzeitpotenzierung (STP). Vorübergehende synaptische
Plastizität nennt man Kurzzeitpotenzierung (STP)( short-term potentiation) oder
das Gegenteil short-term depression, STD) sie spielt bei der
Aufmerksamkeitslenkung, dem Arbeitsgedächtnis oder der Kontexterfassung ein
Rolle. Bei der LTP geht es um die Konsolidierung also um dauerhafte
Lernprozesse. LTP scheint die Basis für das fast unerschöpfliche Reservoir
unseres Gedächtnis und vieler anderer Vorgänge im Gehirn zu sein. LTP passiert
an allen erregenden Synapsen, die meiste Forschung dazu konzentriert sich aber
auf den Hypocampus und die CA1 Synapsen die überwiegend mit dem
Neurotransmitter
Glutamat arbeiten. Unzweifelhaft findet der Vorgang aber auch in der Hirnrinde
statt. Möglicherweise findet die LTP in der Rinde und im Hippocampus aber mit
unterschiedlichen Mechaninsmen statt. Im Hippocampus scheint die Zunahme der
synaptischen Feuerung eine größere Rolle zu spielen, als der Umbau der Synapsen,
in der Rinde umgekehrt. Eine Langzeitpotenzierung kommt durch die langanhaltende
Bahnung synaptischer Übertragung nach einer Aktivierung der Synapse durch
intensive hochfrequente Stimulation des präsynaptischen Neuron zustande.
Experimente mit Stimulationen durch hochfrequente Stromimpulse im Bereich des
Hippocampus über mehrere Sekunden zeigten, dass selbst nach einigen Tagen die
Reizung durch Stromimpulse niedriger Intensität noch gebahnt war. LTP wird über
repetitive (wiederholte) Aktivierung N-methyl-D-aspartate (NMDA) Rezeptoren
getriggert. Eine wesentliche Rolle dabei spielen
A-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) Rezeptoren, die Einfluss
auf die Durchlässigkeit der Na und K- Kanäle nehmen und einen Einwärtsstrom
erzeugen, der das Ruhemembranpotential verändert. Während der LTP wird
vermutlich der AMPA Rezeptor in seiner Lokalisation verändert, auch die Zahl der
Rezeptoren scheint zuzunehmen. Die Kurzzeitplastizität führt nicht zu
strukturellen Veränderungen, bei der LTP kommt es zu Veränderungen der
Proteinsynthese, zu einem synaptischen Remodelling und zu infrastrukturellen
Veränderungen in Zellprozessen. Bei der LTP wird durch einen von außen
zugeführten Reiz die Nervenzellantwort dauerhaft verändert, möglicherweise
entsprechend einem Lernerfolg. Grundlage dieser dauerhaften Veränderung sind
Membranrezeptoren, die auf bestimmte korrelierte Nervenreize reagieren. Zudem
scheinen auch morphologische Zellmodifikationen zur dauerhaften
Zustandsveränderung beizutragen. Zwei häufig untersuchte Phänomene, die solche
Veränderungen in vitro zeigen, sind die Langzeit-Verstärkung (long-term
potentiation; LTP und Langzeit-Abschwächung (long-term depression; LTD)
synaptischer Transmission. Die Tatsache, daß LTP und LTD durch korrelierte
Aktivität prä- und postsynaptischer Nervenzellen induziert werden, sollte für
die Spezifität synaptischer Veränderungen sorgen, das heißt dafür, daß lediglich
solche Synapsen verstärkt werden, die während des Induktionsprozesses aktiv
waren. Neuere Untersuchungen zeigen allerdings, daß sich nach
aktivitätsabhängiger Modifikation einer Gruppe von Synapsen die
Übertragungseigenschaften in benachbarten Synapsen ebenfalls verändern. Die
attraktivste Erklärung für eine solche unspezifische Ausbreitung synaptischer
Veränderungen sind diffundierende Botenstoffe, die am Ort der Induktion
freigesetzt werden und dann auch Synapsen in der unmittelbaren Nachbarschaft
beeinflussen.
Dorit Polnau, Dr.Albrecht Kossel Lernen und Erinnern, DNP - 11/02 ,NWG
1/00 Die Gene, die die LPT und LPD regulieren sind offensichtlich Vitamin A
abhängig. Vitamin A spielt damit bei der Plastizität des Gehirns eine große
Rolle. In unseren Breiten dürfte das eine geringe Rolle spielen, da die
generelle Versorgung sehr gut ist, in Entwicklungsländern könnte dies mit ein
Grund für geistige Entwicklungsverzögerungen sein.
D. L.
Misner et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, Issue 20, 11714-11719,
September 25, 2001) LTP wird durch Schlafmangel behindert, was
Schwierigkeiten bei der Konsolidierung von Gedächtnisinhalten bei Schlafmangel
erklärt. Zumindest im Tierexperiment fördert körperliche Aktivität die LTP, die
hippocampale Neurogenese, die synaptische Plastizität, und
damit auch die Gedächtnisbildung und Lernvorgänge. Ergebnisse von Studien weisen
darauf hin, dass dies auch bei Menschen gilt.
Entwicklungsgeschichtlich
ist es ein
großer Vorteil,
wenn eine
Spezies
ängstlich auf
Gefahren
reagiert. Auf
der Suche nach
den Genen, die
die Erzeugung
von Angst
ermöglichen
haben Forscher
im lateralen
Kern der
Amygdala 2 Gene
identifiziert,
das
gastrinrelated
Peptid und
Stathmin.
Es gelang den
Forschern so
genannte
Knockout Mäuse
zu züchten, die
kein Stathmin
haben. Diese
Mäuse sind
furchtlos, sie
haben keine
instinktive
Furcht vor
gefährlicher
Umgebung, wie
offenem Gelände
oder
Erhöhungen, die
sonst von
Mäusen gemieden
werden. In der
Wildnis wären
sie so schnell
zum Opfer von
Füchsen, Katzen
oder Raubvögeln
geworden. Sie
erinnern auch
keine aversiven
Reize, die
normale Mäuse
lernen. Die
Forscher
konnten klären,
dass Stathmin
die Dynamik der
Mikrotubulusbildung
im lateralen
Kern der
Amygdala hemmt.
Die Mikrotubuli
der Amygdala
der Knockout
Mäuse waren
damit stabiler
oder weniger
flexibel. Für
die Speicherung
neuer
Gedächtnisinhalte
werden
normalerweise
neue Synapsen
gebildet, dies
erfordert einen
Umbau der
Mikrotubuli.
Bestätigend
fanden die
Forscher auch
eine
signifikante
Abnahme der
Langzeitpotentiation
in den
Kortiko-Amygdala
und
Thalamoamygdala
- Schaltkreisen
dieser Knockout
Mäuse. Stathmin
gibt es auch
beim Menschen,
ob es bei
Menschen und
anderen
Säugetieren in
den Amygdala
die selbe
Funktion hat,
ist noch nicht
bekannt. LTP
spielt auch bei
der Drogensucht
eine
wesentliche
Rolle, was
beispielsweise
an Ratten denen
man Morphin
verabreicht hat
nachgewiesen
wurde.
Das ventrale
Tegmental-Areal
(VTA) befindet
sich im
Mittelhirn in
der
Nachbarschaft
der Substantia
nigra und hat
einen Einfluss
auf das
dopaminerge
Belohnungssystem.
Von der VTA
gehen
normalerweise
hemmende
Einflüsse auf
das
Belohnungssystem
aus, bei denen
LTP-Phänomene
eine Rolle
spielen. Sie
verhindern eine
gesteigerte
Freisetzung von
Dopamin. Schon
eine einzige
Gabe von
Morphin brachte
dieses
Gleichgewicht
bei Ratten
durcheinander.
Die LTP war
gestört, die
Freisetzung von
Dopamin
verstärkt und
so die Gefahr
einer
Abhängigkeit
erhöht. Die
Wirkung war
noch 24 Stunden
nach der
Injektion
nachweisbar.
Die Morphingabe
führt zu einem
Lernprozess,
der wenn er
anhält, etwa
nach weiterem
Morphinkonsum,
das
Suchtverhalten
erklären kann.
Beteiligt sind
bestimmte
Rezeptoren (GABA-A)
sowie das Enzym
Guanylatzyklase.
Medikamente,
die hier
angreifen,
könnten
möglicherweise
die Drogensucht
im
Anfangsstadium
behandeln oder
sogar
verhindern.
Fereshteh S.
Nugent, Esther
C. Penick,
Julie A. Kauer:
Opioids block
long-term
potentiation of
inhibitory
synapses
Nature 446,
1086-1090 (26
April 2007)
Shumyatsky, G.
P.et al.
stathmin, a
gene enriched
in the amygdala,
controls both
learned and
innate fear.
Cell
123,697-709
(2005)
I. G. Campbell, M. J. Guinan, and J. M. Horowitz,
Sleep Deprivation Impairs Long-Term
Potentiation in Rat Hippocampal Slices, J Neurophysiol, August 1, 2002;
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[Full Text]
[PDF] C. Cirelli,
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[Abstract]
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G. Kempermann Why New Neurons? Possible
Functions for Adult Hippocampal Neurogenesis J. Neurosci.,
February 1, 2002; 22(3): 635 - 638.
[Full Text]
[PDF]
Die Bedeutung wird auch dadurch deutlich, dass sich die Gene und damit auch
der Bauplan des Körpers wie des Gehirns zwischen Menschen und Affen zu 98%
gleichen, dass aber Menschen offensichtlich wesentlich mehr die Produkte dieser
Gene (eben bestimmter Eiweiße) nutzen. Erfahrungen und Erlebnisse verändern
damit nicht nur die Anzahl und den Ort der Verbindungsstellen zwischen
Nervenzellen, sie verändern auch die Gene der Zelle und die wichtige Funktion
dieser Gene. Auch über diesen Mechanismus werden Erfahrungen zu bleibenden immer
besser sichtbar zu machenden Teilen der Person. Lernvorgänge führen zum
Anschalten von Genen, die sonst nicht genutzt würden. Eine multimodale
Stimulation verstärkt damit neuronale Netze, vorausgesetzt sie verursacht nicht
zuviel Stress und überfordert nicht. Eine interessante Umwelt und die
Gesellschaft von Menschen fördert damit nicht nur die Verschaltung der Synapsen
sondern verändert auch die Genaktivität der einzelnen Nervenzellen. Einen
wesentliches Resultat ist dabei enorme Zahl verschiedener Neuropeptide(> 40)
deren Verteilung im Gehirn sich ständig nach den Lernerfahrungen und
Anforderungen ändert. Auch Neuropeptide sind chemische Botenstoffe die
Informationen im Nervensystem vermitteln. Neuropeptide findet man in besonders
großer Zahl im Hypothalamus, der Hypophyse, den endokrinen Drüsen und im
Verdauungssystem. Peptidtransmitter sind beispielsweise Enkephalin, CGRP, VIP
und Cholecystokinin. Eintönigkeit behindert, die auch beim Erwachsenen
wichtige Gehirnentwicklung. Nicht benutzte Synapsen bilden sich auch teilweise
wieder zurück. Im Laufe der Zeit tritt bei Nichtbenutzung ein systematischer
Gedächtniszerfall, der exponentielles Verhalten zeigt, ein. Dieser exponentielle
Verlauf deutet natürlich darauf hin, daß es keine physischen Erklärung für den
Spurenzerfall gibt, sondern dieser psychologischer Natur ist. Irgendwie muß sich
also über die Zeit die Trägerstruktur verändern. Wie sich denn auch an
neurophysiologischen Studien zeigen läßt, schwächen sich tatsächlich die
synaptische Übertragung bei einer längeren Nichterregung ab. Genau wie
Muskelgewebe verkümmern neuronale Verbindungen also mit der Zeit, wenn die sie
erneuernde Eiweißreproduktion auf einem sehr niedrigen aktivitätsorientierten
Niveau vollzogen wird. In der Summe kann man deshalb sagen, unsere Gene prägen
uns zwar in vielerlei Hinsicht, wir sind aber nicht die Sklaven unserer Gene.
G-Protein spielen sowohl prä- als auch postsynaptisch eine Rolle. Präsynaptisch regulieren sie an manchen Stellen die Freisetzung der Neurotransmitter, postsynaptisch aktiviert das G-Protein ein Enzym, welches aus ATP den sekundären Botenstoff cAMP synthetisiert. Es gibt mehrere hundert mit G-Protein verbundene Rezeptoren (GPCRs), die nach ihren spezifischen Sequenzhomologien in Klassen (A-D) eingeteilt werden, Jeder GPCR wird spezifisch von einen unterschiedlichen Liganden aktiviert (Kationen, Monoamine, Neurotransmitter, Lipide, Riechmoleküle, Peptide und Proteine. GPCRs spielen in fast jedem physiologischen System des Körpers eine Rolle, (z.B.: endokrine Drüsen, kardiovaskuläres Systen und Hirnfunktion, Geschmacks- Geruchs- und Lichtwahrnehmung. Die Klasse A wird nach physiologischer Funktion eingeteilt. Ander GPCRs schließen fungale Pheromonrezeptoren (Klasse D) und Dictyostelium cAMP- Rezeptoren (Klasse E) ein.
|
mit G-Protein verbundene Rezeptoren (GPCRs) |
||
| Klasse A | ||
| Endokrin | Oxytocin, Gonadotropin, Prostaglandin, LH, Melanocortin, Thyreotropin, Adrenomedullin, Melatonin, GRH, TRH, FSH, Somatostatin | |
| Neurotransmitter | Muskarinisch, Neuropeptid Y, Neurotensin, Serotonin, Opioid, Adrenerg, Dopamin, Olfaktorische Rezeptoren, Rhodopsin | |
| Kardiovaskulär | Angiotensin, Bradykinin, Endothelin, Tachykinin, Vasopressin, Thrombin | |
| Andere | Histamin, Chemokin, Interleukin, Purinrezeptor | |
| Klasse B | Calcitonin, Parathormon, GRH, CRH PACAP, Sekretin, Glukagon, vasoaktives intestinales Peptid | |
| Klasse C | Metabotrope Glutamatrezeptoren, Kalzium-aufspürender Rezeptor, GABA-B | |
| Nach Charles Parnot, Stéphanie Miserey-Lenkei, Sabine Bardin, Pierre Corvol and Eric Clauser Lessons from constitutively active mutants of G protein-coupled receptors [Review] Trends in Endocrinology and Metabolism, 2002, 13:8:336-343 | ||
Aktuelle Übersichten in Solomon H. Snyder, MD, Forty Years of
Neurotransmitters, A Personal Account, Arch Gen Psychiatry. 2002;59:983-994ABSTRACT
FULL
TEXT
PDF
Guang Chen, Khondakar A. Hasanat, Joseph M. Bebchuk, Gregory J. Moore, Debra
Glitz, and Husseini K. Manji Regulation of Signal Transduction Pathways and Gene
Expression by Mood Stabilizers and Antidepressants Psychosom Med 1999 61:
599-617.
COLLOQUIUM: Neural Signaling, PNAS Sep 25 2001; 98 (20) enthält sehr gute Zusammenfassungsartikel
Näheres zu Synapsen im Elektronenmikroskopischen Atlas im Internet Synapsen Animation,StR Holger Schickor Wie Kontaktstellen zwischen Nervenzellen entstehen Verrechnungsvorgänge an zentralen Synapsen durch erregende und hemmende Transmitter Praktikum Neuronale Informationsverarbeitung Neurobiologie: Synapsenlinklisten Molekulare Mechanismen der chemischen Übertragung an Synapsen Trends in Neurosciences http://www.paed-quest.de/nok/faecher/biologie/nervenzelle/synapsen_1.html Signalübertragung im Nervensystem Medizin-Nobelpreisträger des Jahres 2000 LE NEURONE http://synapses.bu.edu/about.asp ,Mayer, Philipp Physik, Hausarbeit, Elektrisches Feld in Natur und Technik, 12. Klasse November 2002
 |
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