Appetit und Sättigungsgefühl

Am Sättigungsgefühl ist eine Vielzahl von Faktoren beteiligt. Veranlagung, Erziehung, Kultur, Wohlstand, Gewohnheiten all dies prägt unser Essverhalten. Eine Vielzahl verschiedener Neurpeptide und Neurotransmitter spielt bei der Regelung des Sättigungsgefühls nach einer Mahlzeit eine Rolle. Neben dem Hypothalamus sind auch Kerngebiete im Hirnstamm an der Steuerung des Essverhaltens und des Sättigungsgefühls beteiligt.

Signalwege für das Sättigungsgefühl

Sobald wir mit dem Essen begonnen haben, werden aus unserem Verdauungstrakt Meldungen über die Nahrungsaufnahme an das Gehirn geschickt. Diese Meldungen spielen bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme eine große Rolle. Die Nahrung aktiviert Rezeptoren auf der Zunge, dem Rachenraum, dem Magen, Zwölffingerdarm, der Leber und anderer Organe. Die Identifizierung der Nahrung, deren Verarbeitung und Absorption tragen zum Sättigungsgefühl bei. Ebenso trägt der Blutzuckerspiegel und andere Veränderungen der Blutchemie sowie Signale über die Dehnung des Magens zum Sättigungsgefühl bei. Die Signale schaffen ein negatives Feedback zum Gehirn, je mehr dieser Signale zusammenkommen um so eher endet das Mahl.

Diese Signale erreichen das Gehirn über afferente viszerale Nervenfasern und das Blut (afferent = zum Hirn hin). Sättigungspeptide signalisieren dem Gehirn also beispielsweise über den Nervus vagus und über Rezeptoren im Gehirn selbst, dass genügend Nahrung aufgenommen wurde. Diese mahlzeitenspezifische Information wird primär über den Kern des Tractus solitarii im Hirnstamm vermittelt, es handelt sich dabei um ein Hirnstammgebiet, das afferente Nervenfasern aus der Zunge und dem übrigen Magendarmtrakt integriert. Vom Kern des Tractus solitarii im Hirnstamm werden die Informationen zum Hypothalamus und von dort zum Frontallappen geleitet.

Über diese Mechanismen können Faktoren wie das Magendarmpeptid Cholecystokinin die Sättigung bei der jeweiligen Mahlzeit steuern, im Tierversuch ist dies auch bei Decerebration (= funktionelle Entkopplung des Hirnstammes vom restlichen Gehirn) als reiner Hirnstammreflex möglich.

Obwohl die Sättigkeitspeptide die Sättigung bei der einzelnen Mahlzeit steuern können, haben sie wenig Einfluss auf die Fettregulation des Körpers über mehrere Mahlzeiten hinweg. Die Einnahme von Sättigungsfaktoren verkleinert die Menge die bei einer einzelnen Mahlzeit gegessen wird, hat aber keinen Einfluss auf das Köpergewicht. 

Das Energiegleichgewicht des Körpers wird durch ein komplizierteres und redundantes neurohumorales System aufrechterhalten, in diesem System wirken sich kurzfristige Veränderungen nur wenig auf den Energiehaushalt und das Körperfett aus. Insulin und aus den Fettzellen sezerniertes Leptin sind hier die wesentlichen Hormone, die über eine Beeinflussung des Gehirns längerfristig die Körperfettmasse regulieren. Dabei spielen aber auch noch weitere  Neurotransmitter eine wesentliche Rolle. Z.B.: das hypothalamische Neuropeptid Y (NPY) und das hierzu strukturverwandte Peptid YY (PYY), das zu Hunger, Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme führt.

Neuropeptid Y gehört zur pankreatischen Polypeptidfamilie. Neuropeptid Y stimuliert die Nahrungsaufnahme über eine Wechselwirkung mit dem noradrenergen System. Spezielle Neuropeptid Y -Rezeptoren finden sich im Hypothalamus und Hirnstamm.

Serotonin senkt den Appetit und die Nahrungsaufnahme, Noradrenalin wirkt antagonistisch zu Serotonin.

Aus diesen Gründen haben kurzfristige Änderungen des Essverhaltens nur wenig Einfluss auf das Gewicht. Die zentralen Regulationsmechanismen verstellen ihre Sollwerte im Regelkreis nur langsam. Bedauerlicherweise sinkt auch der Kalorienverbrauch bei Kalorienreduktion ab. Kurzdauernde Diäten haben deshalb den bekannten Jojo-Effekt. Neben der langfristigen Ernährungsumstellung bleibt deshalb für eine Gewichtsabnahme nur die Steigerung des Verbrauchs oder die Appetitdämpfung. Hierfür angebotene Medikamente -legal oder illegal- haben in der Regel gravierende Nebenwirkungen. Außerhalb von Studien scheint der Einsatz bisher wenig sinnvoll.

Sättigungsgefühl Signalwege

Bild: Mechanische und hormonelle Signale des Verdauungstraktes an das Gehirn sorgen für ein Sättigungsgefühl.


Steuerung der Energiebilanz

Bild: Schema zur Steuerung der Energiebilanz über Hormone und Neuropeptide.

Hormonaktive Fettzellen: Leptin

Fettzellen nehmen über Hormone Einfluss auf verschiedenste Organe einschließlich des Gehirns. Sie funktionieren auch als endokrine Drüsen, können also Hormone produzieren und freisetzen. Fettzellen produzieren eine Vielzahl von Peptidhormonen und Zytokinen, darunter auch das bei der Regulation der Energiebalance wichtige Leptin, das eine zentrale Rolle bei der Regulation der Energiebalance spielt.

Fettzellen können außerdem Steroidhormone wie Östrogen und Kortisol produzieren. Fettzellen nehmen über diese Hormone Einfluss auf den Stoffwechsel unterschiedlicher Gewebe wie Gehirn, Leber, Muskel, ß Zellen, Gonaden, lymphatische Organen und die Gefäße. 

Der Einfluss den Fettzellen auf das Verhalten nehmen stammt aus Zeiten, in denen die Nahrung nicht immer in ausreichendem Maß zur Verfügung stand. Dieser Einfluss ist in den wohlhabenden Industrienationen mit ihrem Überfluss zu einer schädlichen Nebenwirkung geworden. Gedacht war er von der Natur um die Versorgung in Notzeiten sicher zu stellen.

Mit Zunahme ihrer Größe produzieren Fettzellen (Adipozyten) durch eine Vergrößerung ihres Triglyzeriddepots mehr Leptin. Leptin wird auch als „ob-Gen“ (Kurzform für „obese Gen“) bezeichnet. Es meldet in einer Rückkoppelungschleife dem Gehirn den Fettvorrat und reduziert damit die Nahrungsaufnahme. Es ist allerdings nicht das einzige Regulationssystem, die Nahrungsaufnahme reduziert.

Wenn kein Leptinmangel vorliegt, hat Leptin bei Menschen offenbar keinen oder zumindest kaum Einfluss auf das Gewicht. Im Gegesatz dazu kann man bei Mäusen mit Leptin-Injektionen das Körpergewicht in wenigen Tagen um 50% reduzieren.

Bei Anorexiepatienten liegt ein fast vollständiger Mangel an Leptin vor, bei Bulimie sind die Leptinspiegel ebenfalls erniedrigt. Dies scheint dort bei der Nahrungsaufnahme keine Rolle zu spielen, könnte aber für andere körperliche Veränderungen bei diesen Patienten eine Bedeutung haben (fehlende Regelblutungen, Anämie..). Mit Normalisierung des Körpergewichtes normalisieren sich auch die Leptin-Spiegel.

Wirkmechanismen von Leptin

Regulation der Nahrungsaufnahme über Leptin

Bild: Regulation der Nahrungsaufnahme über Leptin

Die Leptinausschüttung hat einen Tagesrhythmus mit einem Peak zwischen Mitternacht und den frühen Morgenstunden. Die Leptinausschüttung steigt nach Mahlzeiten nicht direkt an, es spielt deshalb bei der Beendigung einer Mahlzeit keine Rolle. Wesentlich ist Leptin bei der Regulation des langfristigen Energiehaushaltes.

Leptinrezeptoren im Gehirn finden sich überwiegend im Hypothalamus, es nimmt hier direkt auf verschiedenste Neuropeptid- und Neurotransmittersysteme Einfluss. So hemmt Leptin z.B. im Hypothalamus die Synthese von Neuropeptid Y, das normalerweise die Nahrungsaufnahme stark anregt.

Fallende Leptinspiegel bremsen über ein „Hungerprogramm“ die Ausschüttung von Schilddrüsenhormon, hierdurch sinkt der Energiebedarf des Körpers.

Leptin trägt darüber hinaus zur Steigerung des Energieverbrauchs bei. Letzteres vermutlich über periphere wie zentrale Mechanismen, die aber noch nicht genau bekannt sind. Fettleibige Menschen haben erhöhte Leptinblutspiegel. Man nimmt an, dass sie eine verminderte Sensibilität gegenüber der Wirkung von Leptin haben.

In den Skelettmuskeln aktiviert Leptin den Abbau der Fettsäuren. Leptin steigert den Sympatikotonus. Die Körpertemperatur steigt so dass auch mehr Energie verbraucht wird.

Fettzellen als Energiedepot und als endokrines Organ

Bild: Fettzellen wirken als Energiedepot, aber auch als endokrines (hormonproduzierendes) Organ.

Leptin und Schwangerschaft

Leptin reguliert die Wahrscheinlichkeit schwanger zu werden. Biologisch sinnvoll ist, dass Leptin an das Gehirn meldet, dass genügend Nahrung vorhanden ist um eine Schwangerschaft und die Ernährung eines Kindes zu gewährleisten. Leptin spielt eine wesentliche Rolle bei der Fortpflanzung (Stanley M. Hileman). Es beschleunigt bei vielen Tierarten den Eintritt der Geschlechtsreife.

Auch ansonsten scheint Leptin einen Einfluss auf die Verhaltensregulation zu haben. Es spielt eine Rolle bei der Regulation von Sexualität, körperlicher Aktivität, Schlaf und Kognition.

Leptin ist an Hirnentwicklung und -reifung beteiligt, es ist für eine normale Gehirnentwicklung notwendig. Ein Mangel führt in der Entwicklung zu einem kleineren Gehirn.

Leptin und Psychopharmaka

Gewichtsschwankungen bei psychiatrischen Erkrankungen an sich, wie unter der Therapie mit Psychopharmaka sind zum Teil über Leptin moduliert. Manche Psychopharmaka, die deutliche Gewichtszunahmen bedingen, haben allerdings keinen Einfluss auf den Leptinspiegel. Bei anderen wie Olanzapin und Clozapin tritt die Erhöhung des Leptinspiegels vor der Gewichtszunahme auf. Andere Neuroleptika und Antidepressiva haben keinen Effekt auf die Leptinspiegel, obwohl sie auch zu Gewichtszunahmen führen können (z.B. Amitriptylin). Die Zusammenhänge sind komplex und werden noch nicht vollständig verstanden. Leptin spielt auch eine Rolle beim Craving im Entzug von Suchtstoffen.

Leptin, Insulin und Diabetes

Leptin spielt auch eine Rolle in der Regulation des Insulinsspiegels. Bei Tieren mit einer Hyperleptinämie sinken die Serumspiegel von Plasmatriglyzeriden und der Seruminsulinspiegel ab.

Ähnlich wie bezüglich des Insulins gibt es möglicherweise bei adipösen Menschen eine Leptinresistenz. Bei schlanken Menschen ist 66-98% des Leptins in gebundener Form vorhanden, bei Adipösen überwiegend in der freien Form. 

An sich wäre ein Einsatz von Leptin zur Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes denkbar. Leptin eignet sich allerdings mit bisherigen Möglichkeiten nicht besonders gut zur Gewichtsreduktion. Außerdem müsste es regelmäßig gespritzt werden.

Bisher konnte nur bei wenigen Menschen nachgewiesen werden, dass angeborene Leptingenveränderungen für die Fettsucht verantwortlich sind.

Ghrelin

Das den Appetit steigernde Peptid Ghrelin wird hauptsächlich in den endokrinen Zellen des Magens und weniger auch des übrigen Gastrointestinaltraktes produziert, die Serumspiegel steigen beim Hungern an. Ghrelin ist also das Signalpeptid, dass Energiemangel signalisiert. Experimentell führt die Gabe hoher Dosen von Ghrelin zu einer Aktivierung des hypothalamischen Neuropeptid Y und damit verbundener Neurone. Hierdurch kommt es zu vermehrter Nahrungsaufnahme und zu einer Gewichtszunahme.

Hypothalamische Zellgruppen sprechen teilweise sowohl auf Ghrelin als auch auf Leptin an, beide Substanzen könnten also zusammen als Regelkreis über den Hypothalamus das Essverhalten regulieren. 

Auch Ghrelin- (und Leptin-) sensitive Zentren im unteren Hirnstamm konnten nachgewiesen werden. Bei Gabe von Ghrelin in den Hirnstamm oder die Hirnventrikel kommt es zu einer Steigerung der Nahrungsaufnahme nach etwa 3 Stunden. Die Gabe von Antikörpern gegen Ghrelin (Anti-Ghrelin IgG) unterdrückt das Fressverhalten bei Nagetieren. 

Man vermutet, dass Grehlin auch bei Menschen eine Rolle bei der Initiierung der Nahrungsaufnahme spielt. Plasmaghrelinspiegel verdoppeln sich bei Menschen kurz vor einer Mahlzeit und fallen wieder eine Stunde nach dem Essen. Sie verhalten sich genau entgegengesetzt zu den Insulinspiegelen. Zwischen den Mahlzeiten folgen die Ghrelinspiegel einem Tagesrhythmus parallel zu den Leptinspiegeln. Sie steigen im Laufe des Tages kontinuierlich an bis etwa 1 Uhr nachts, um dann bis 9 Uhr morgens wieder auf ihren Tiefpunkt zu sinken.

Der Grehlinspiegel ist abhängig von der Art der Nahrung und auch vom Alter. Ansteigende Ghrelinspiegel könnten eine Rolle bei der Gewichtzunahme mit zunehmendem Alter spielen. Die Ghrelinplasmaspiegel sind bei Auszehrung (Kachexie, z.B. durch eine Tumorerkrankung oder Herzerkrankung) ebenso erhöht wie bei einer Anorexia nervosa. 

Ghrelinspiegel nehmen bei Übergewicht ab und spielen so eine physiologische Rolle bei der Regulation der Nahrungsaufnahme. Nach einem Gewichtsverlust durch Abnehmen steigen die Plasmaghrelinspiegel signifikant an, was für den JoJo- Effekt der Diät mitverantwortlich sein könnte. Nach einer Magenbypassoperation bleiben die Ghrelinspiegel niedrig, was mit dazu beitragen könnte, dass nach solchen Operationen das Gewicht eher gehalten wird.

Hohe Ghrelinspiegel könnten auch für die Fresssucht beim Prader-Willi-Syndrom verantwortlich sein.

Ob also Ghrelin bei der Entstehung des Übergewichts eine wichtige Rolle spielt, ist weiter offen. Eine Studie bei übergewichtigen Kindern zeigte, dass bei diesen die vergleichsweise niedrigen Ghrelinspiegel mehr von der Insulinresistenz als vom Übergewicht an sich abhängig sind. Möglicherweise spielt Ghrelin also auch bei der Diabetesentstehung eine Rolle.

Alpha-MSH (Melanozyten-stimulierende Hormon alpha)

Melanozyten-stimulierende Hormon alpha (alpha-MSH) ist ein anorexigenes (Appetit-hemmendes) Peptid, das im Nucleus arcuatus gebildet wird. Es ist ein Spaltprodukt von Proopiomelanocortin (POMC), dessen Bildung durch das „Fettzellenhormon“ Leptin stimuliert wird.

Alpha-MSH wirkt auf einen Rezeptor im Hypothalamus, den Melanocortin 4 Rezeptor (MC4R). Die Folge ist eine Hemmung des Appetits. Mutationen des MC4R (autosomal kodominat erblich) finden sich bei 5% der Patienten mit „Binge-Eating“-Störung und ebenso vielen massiv übergewichtigen Kindern. Bei diesem Teil der Erkrankten könnte die MC4R Mutation die Ursache der Essstörung darstellen. 

Das Agouti-related protein (AGRP) ist ein endogener Melanocortinantagonist (MC3R und MC4R). Auch dieses Eiweiß wurde im Hypothalamus nachgewiesen. Bei Überexpression bei transgenen Mäusen verursacht es Fettsucht, Hyperglykämie, Hyperinsulinismus und verstärktes Längenwachstum. AGRP wird bei Leptinmangel vermehrt exprimiert. Die Bedeutung beim Menschen ist noch nicht vollständig geklärt.

Proopiomelanocortin (POMC) ist ein Vorläufer des hypophysären ACTH, das die Cortisonproduktion steuert. POMC-Mangelsyndrome können eine Hypophyseninsuffizienz mit sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz verursachen. Diese Patienten klagen typischerweise über Appetitmangel, sie verlieren Gewicht bei Cortisoneinnahme normalisiert sich ihr Befinden. 

Es sind aber auch Fälle von genetisch bedingtem POMC- Mangel beschrieben, die im Gegensatz zum klassischen Patienten mit  Hypophyseninsuffizienz und sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz einen selektiven hypophysäres POMC- Mangelsyndrom aufweisen. Diese Menschen haben einen vermehrten Appetit und sind übergewichtig. 

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